注射用唑来膦酸浓溶

【药品名称】

注射用唑来膦酸浓溶液

【商品名称】

Zometa

【成份】

本品活性成份为唑来膦酸。

化学名称：1-羟基-2-(咪唑-1-yl)-亚乙基-1,1-二膦酸一水化物

本品所含辅料为甘露醇，枸橼酸钠和注射用水。

【性状】

本品为无色或微黄色澄明液体。

【适应症】

与标准抗肿瘤药物治疗合用，用于治疗实体肿瘤骨转移患者和多发性骨髓瘤患者的骨骼损害。

用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症(HCM)。

【规格】

5ml：4mg

【用法用量】

成人和老年人

推荐剂量为4mg。用100ml 0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液进一步稀释唑来膦酸浓溶液，进行不少于15分钟静脉输注(见[注意事项])。

对于HCM患者(白蛋白校正的血清钙≥3.0mmol/L或12mg/dl)，应接受单次输注。有关高钙血症的再次治疗经验有限。再次治疗必须与前一次至少间隔7-10天，同时治疗前应检测血肌酐水平。

给药前必须检查患者的水化状态，应根据患者的临床状态进行给药。

对骨转移和多发性骨髓瘤患者，应每隔3-4周给予本品。此外，患者应每天口服500mg钙和400IU维生素D。

肾功能不全

HCM

对于合并有严重肾功损害的HCM患者，需进行风险利益比的评估之后才可以考虑使用本品进行治疗。在以前的临床试验中，血清肌酐＞400µmol/L或＞4.5mg/dl的患者是被排除在外的；对于血清肌酐＜400µmol/L或＜4.5mg/dl的HCM患者，不需要调整本品的剂量。

已发生骨转移的患者

对于多发性骨髓瘤和已发生了骨转移的实体瘤患者，在开始使用本品治疗时，需检测患者的血清肌酐浓度和肌酐清除率(CrCl)。CrCl值是使用Cockcroft-Gault公式从血清肌酐浓度值计算出来的。在使用唑来膦酸进行治疗之前，若患者已经出现了严重肾功能不全症状(其CrCl＜30ml/min)，此时，建议不要使用唑来膦酸进行治疗。在唑来膦酸的临床试验中，血清肌酐＞265µmol/L或3.0mg/dl的患者是被排除在外的。

在使用唑来膦酸进行治疗之前，若骨转移患者已经出现了轻度至中度肾功能不全症状(CrCl=30-60ml/min)，此时，建议按照以下剂量给予唑来膦酸(见[注意事项])：

CrCl＞60ml/min：4.0mg；CrCl=50-60ml/min：3.5mg；CrCl=40-49ml/min：3.3mg；CrCl=30-39ml/min：3.0mg。

此剂量是根据假设AUC目标值为0.66(mg×h/L)(CrCl=75ml/min)而进行计算的。使用这种减少剂量的用药方法，其目的是希望患有肾功能不全的患者能够达到与肌酐清除率为75ml/min患者一样的AUC值。

从开始用药治疗之后，在每次给予本品之前，均应对患者的血清肌酐浓度进行测定。一旦发现患者的肾功能出现恶化的情况，则需要停止用药。在临床试验中，对于肾功能恶化的定义如下：

血清肌酐浓度从基线正常值(＜1.4mg/dl)升至≥0.5mg/dl的患者；以及血清肌酐浓度从基线异常值(＞1.4mg/dl)升至≥1.0mg/dl的患者。

临床研究中，只有当肌酐水平恢复到基线值10%范围内时才继续本品的治疗(见[注意事项])。重新使用唑来膦酸的剂量应当是以前治疗中断时使用的剂量。

唑来膦酸减量的配制说明

按照下列方法抽取适量所需的浓溶液：

3.5mg剂量抽取4.4ml

3.3mg剂量抽取4.1ml

3.0mg剂量抽取3.8ml

将抽取的浓溶液用100ml的0.9%氯化钠溶液或100ml的5%葡萄糖溶液进行稀释。该药物剂量必须采用单次静脉输注的给药方法，且不得少于15分钟。

肝功能不全者

由于严重肝功能不全患者的使用经验有限，因此，对于此类患者没有特别的建议。

儿童用药

尚未确认本品对于儿童和青少年的安全性和有效性。

使用说明

注射用唑来膦酸浓溶液4mg/5ml仅限于静脉给药。需从一个小瓶中抽取5.0ml浓溶液或所需量的浓溶液，用100ml无钙输注溶液(0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液)稀释。

【禁忌】

对唑来膦酸、其它双膦酸盐或本品任何成份过敏者、孕妇和哺乳期妇女禁用。

【注意事项】

水化和电解质监测

本品给药必须由有双膦酸盐给药经验的专业医护人员完成。

本品不得与含钙或其他二价阳离子的注射液(如乳酸林格氏液)配伍使用或接触，应适用于其他药品分开的输液管进行单次静脉输注，输注时间不得少于15分钟。

给予本品前必须评价患者的情况，以确保他们处于正常水化状态。

有发生心力衰竭危险的患者，应避免过度水化。

在开始本品治疗后，应密切监测血清肌酐、血清钙、磷和镁。

甲状腺术后患者由于甲状旁腺机能减退特别容易产生低血钙。

如果出现低钙血症、低磷血症或低镁血症，须进行短期的补充治疗。未治疗的高钙血症患者一般均会出现一定程度的肾功能受损，因此，应当对患者的肾功能进行严密的监测。

本品含有的活性成分与密固达(唑来膦酸注射液，Aclasta)药物的活性成分相同，因此，使用本品进行治疗的患者不得同时使用密固达进行治疗。唑来膦酸不应与其它双膦酸盐药物合用，因为尚不知两者之间的协同效应。

曾有报道，对乙酰水杨酸过敏的哮喘患者使用双膦酸盐类药物发生支气管收缩，但在临床试验中没有观察到。

唑来膦酸与反应停(沙利度胺)合用时，无需调整剂量，除非是基线轻-中度肾功能受损的患者。在多发性骨髓瘤患者中，唑来膦酸(4mg，15分钟输注)与沙利度胺(100mg或200mg每天一次)合用对唑来膦酸的药动学以及患者的肌酐清除率未见显著影响。

决定采用本品治疗骨转移患者以预防骨相关事件时，应考虑到本品起效需2～3个月。

肾功能不全

已经有报道双膦酸盐类药物可能会导致肾功能不全症状，可能增加肾功受损的因素有脱水症状、以前已存在有肾功损害症状、额外增加循环使用唑来膦酸或其它双膦酸盐类药物、使用对肾脏有害的药物或输注时间短于推荐的时间。

对有肾功能恶化迹象的HCM患者应进行适当的评价，以判断采用本品继续治疗的潜在益处是否超过可能的风险。

如果本品的输注时间少于15分钟，肌酐升高的风险会增加一倍。因此，输注时间至少为15分钟并仔细监测。

虽然在不少于15分钟的时间内给予4mg唑来膦酸的用药方法可以使危险性降低，但是患者的肾功能减退症状仍然会发生。已经有报道在首次给予唑来膦酸后或单次给予唑来膦酸后，患者就出现了肾功能恶化的症状、进而发展成肾衰和需要透析。在长期使用推荐剂量的唑来膦酸用于预防发生骨相关事件的一些患者中，也出现了血清肌酐增加的症状，但是这种现象非常罕见。

在每次给予唑来膦酸之前，均应当对患者的血清肌酐浓度进行检测。对于伴有轻度至中度肾功能损害的骨转移患者，在开始用药的时候，建议使用低剂量的唑来膦酸。在治疗期间若有证据证明患者出现了肾功能减退的症状，应停止用药。只有当肌酐浓度恢复到基线值的10%以内的时候，才可以考虑重新用药(见[用法用量])。

双膦酸盐类药物与肾功能不全相关。应定期监测血清肌酐水平：在前列腺癌患者的临床研究中，发生3级血清肌酐升高的患者在本品治疗组为5.4%，安慰剂组为1.3%。

由于缺乏严重肾功能不全患者的临床安全性数据，因此，不推荐这类患者使用本品。在临床研究中，重度肾功能不全的定义是：HCM患者的血清肌酐≥400μmol/L或≥4.5mg/dl，其他患者的血清肌酐≥265μmol/L或≥3.0mg/dl。缺乏肌酐清除率＜30ml/min的患者的药代动力学数据。

骨坏死

颌骨坏死

颌骨坏死的报道主要发生在使用双膦酸盐类药物(包括唑来膦酸)进行治疗的成年癌症患者中。大多数患者还同时接受了化疗和皮质激素药物的治疗。在这些报告的病例中，多数患者均曾经接受过牙科疾病的治疗(如拔牙)，而且多数病例还有局部感染(包括骨髓炎)的体征。

对于同时伴有危险因素(如癌症、化疗、皮质激素、口腔卫生不良)的患者在使用双膦酸盐类药物之前，应当考虑对其进行预防牙科并发症的牙齿检查。

在使用药物治疗期间，对这些患者应尽量避免应用侵入性的牙科治疗操作。对于在使用双膦酸盐类药物治疗期间已出现颌骨坏死的患者，如果进行牙科手术可能会使患者的病情恶化。目前还没有数据可以说明停用双膦酸盐类药物就可以降低颌骨坏死的危险性。主治医生需根据每个患者个体的利益/危险比值进行评估后再制订相应的治疗方案。

当唑来膦酸与抗血管生成药物合用时应谨慎，因为在合用这些药物治疗的患者中观察到颌骨坏死的病例。

其他解剖部位骨坏死

其他解剖部位骨坏死，包括髋部、股骨和外耳道的病例报告主要来自于双膦酸盐包括唑来膦酸治疗的成年患者。

肌肉骨骼疼痛

在药物上市后的临床使用中，报道了在双膦酸盐类药物治疗的患者中发生了严重和偶然失能性骨骼、关节和/或肌肉疼痛症状(见[不良反应])。当然，这类药物中也包括唑来膦酸。此不良反应发生的时间从用药后的第一天至数月不等，多数患者的症状会在停药后得到缓解。部分患者在重新给予相同的药物或其它双膦酸盐类药物后复发该不良反应症状。

非典型股骨骨折

在双膦酸盐治疗中，报道了非典型的转子下和股骨干骨折，主要发生于长期使用双膦酸盐治疗骨质疏松的患者中。此类骨折为横骨折或短斜形骨折，发生部位沿股骨从小转子下到髁上均有出现，发生前仅有轻微外伤或无外伤，某些患者出现大腿或腹股沟痛，常伴应力性骨折的影像特征，可在出现完全股骨骨折前持续数周至数月。由于骨折多为双侧，因此接受本品治疗的患者若持续存在股骨干骨折，其对侧股骨也应接受检查。另报道，此类骨折愈合情况不佳。发生非典型股骨骨折的患者应考虑停用唑来膦酸治疗，待得出个体的收益-风险评估结果后决定是否恢复用药。有报道，接受唑来膦酸治疗的患者也发生了非典型股骨骨折，但其与唑来膦酸治疗的因果关系尚未确立。

唑来膦酸治疗期间应建议患者报告任何大腿、髋部或腹股沟疼痛，出现此类症状的患者应评估是否发生不完全股骨骨折。

低钙血症

接受唑来膦酸治疗的患者曾报道过低钙血症。有报道过继发于重度低钙血症的心律失常和神经系统不良事件(癫痫发作、手足抽搐和麻木)。在某些情况下，低钙血症可能危及生命。建议注意唑来膦酸与其他可引起低钙血症的药物一起使用可能导致严重低钙血症。开始唑来膦酸治疗前应测定血钙浓度且必须纠正低钙血症。患者应适当补充钙和维生素D。

哮喘

有报道，阿司匹林敏感病人接受双膦酸盐而发生支气管收缩，但在唑来膦酸临床试验中尚未观察到。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

育龄妇女

建议育龄妇女避免怀孕并告知唑来膦酸治疗可能对胎儿造成的危害。如果女性在双膦酸盐治疗期间怀孕(见[禁忌])，胎儿可能受到伤害(如骨骼和其他异常)。可变因素如双膦酸盐治疗停止到怀孕的时间、使用特定的双膦酸盐以及给药途径对该风险的影响尚未确立。

孕妇

动物生殖研究，在大鼠实验中观察到胚胎毒性和致畸作用。家兔实验中没有发生胚胎毒性和致畸作用，但出现母体的毒性，所给剂量并非明显高于治疗剂量。

由于没有对人类妊娠和哺乳期应用本品的经验，所以，妊娠期不应使用本品(见[禁忌])。

哺乳期妇女

没有哺乳期妇女的用药经验，因此，哺乳期患者不应使用本品(见[禁忌])。

生育力

以唑来膦酸0.1mg/kg/d对大鼠皮下给药后观察到生育力下降。尚无人体数据。

【儿童用药】

参见[用法用量]。

【老年用药】

参见[用法用量]。

【药物相互作用】

临床研究中，本品与常用的抗癌症药物以及利尿药(除髓袢利尿药)、抗生素和止痛药等同时用药，未发现明显的相互作用。

没有进行过正式的临床相互作用的研究。由于双膦酸盐类药物与氨基糖苷类、降钙素或髓袢利尿药同时使用能够产生降低血钙的协同作用，从而导致较长时间的低血钙，因此建议使用时应慎重。

当本品与其它可能有肾脏毒性药物合用时，应慎重。

当唑来膦酸与抗血管生成药物合用时应谨慎，因为在合用这些药物治疗的患者中观察到颌骨坏死的发生率增加。

在治疗过程中也应注意低镁血症的发生。

当静脉给予的双膦酸盐类药物与反应停(沙利度胺)合用时，可能增加多发性骨髓瘤患者发生肾功能不全的危险。

【贮藏】

30℃以下保存。

【包装】

塑料瓶，1瓶/盒。

【有效期】

36个月。

由于微生物原因，稀释溶液制备后应立即使用。

【执行标准】

进口药品注册标准：JX20170198

【进口药品注册证号】

H20150049

【生产企业】

公司名称：Novartis Pharma Schweiz AG

生产厂：Novartis Pharma Stein AG

生产地址：Schaffhauserstrasse 4332 Stein,Switzerland

联系地址：北京市昌平区永安路31号

邮政编码：102200

联系电话：400 818 0600

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