甘精胰岛素注射液

核准日期：2020年11月04日

【药品名称】

通用名称： 甘精胰岛素注射液

【成份】

主要成份：甘精胰岛素

化学名称：21^A-Gly-30^Ba-L-Arg-30^Bb-L-Arg-人胰岛素

分子式：C267H404N72O78S6

分子量：6063

辅料：氯化锌，间甲酚，85%甘油，盐酸，氢氧化钠，注射用水

【性状】

无色澄明液体。

【适应症】

需用胰岛素治疗的成人 2 型糖尿病。

【规格】

1.5ml:450 单位/预填充式注射笔。

每毫升注射液含 300 单位甘精胰岛素*（相当于 10.91mg）。每支笔含 1.5 ml 注射溶液，相当于 450 个单位。

* 甘精胰岛素由大肠埃希菌通过重组 DNA 技术生产。

【用法用量】

剂量

甘精胰岛素注射液300 单位/毫升（下文简称甘精胰岛素U300）是一种基础胰岛素，每日给药一次，可在全天任意时间给药，最好在每天的同一时间给药。

给药方案（剂量和给药时间）应根据个体反应来进行调整。

对于 2 型糖尿病患者，甘精胰岛素 U300 可以和其他降糖药物一起联合使用。

甘精胰岛素 U300 的效价是以单位计，与国际单位或其他胰岛素类似物效价的单位不相同（参见【临床试验】和【药理毒理】）。

给药时间的灵活性

在需要时，患者可在常规给药时间前后 3 小时内皮下注射甘精胰岛素 U300（参见【临床试验】）。

对于漏掉一剂给药的患者，应检测血糖并恢复常规的每天给药一次方案。应告知患者，如果忘记给药，不能通过注射双倍的剂量来补上漏掉的一剂。

 起始剂量

2 型糖尿病患者

推荐的起始剂量为 0.2 单位/公斤体重，根据个体情况调整剂量。

甘精胰岛素注射液 100 单位/毫升（下文简称甘精胰岛素 U100）与甘精胰岛素 U300之间的转换

甘精胰岛素 U100 与甘精胰岛素 U300 不具备生物等效性，不能直接转换。

1.在将甘精胰岛素 U100转换为甘精胰岛素 U300 时，可以以等量单位为基础进行转换，但为了使血糖水平达到目标范围，所需的甘精胰岛素 U300 剂量可能更高（约 10-18%）。

2.在将甘精胰岛素 U300转换为甘精胰岛素 U100 时，应减少剂量（约 20%）以降低低血糖的风险。

转换及转换之后开始使用的最初几周内，应密切监测代谢的改变。

从基础胰岛素转换为甘精胰岛素 U300 

其他中效或长效胰岛素的治疗方案改为使用甘精胰岛素 U300 的治疗时，可能需要改变基础胰岛素的剂量，并调整其他同时使用的治疗糖尿病的药物（如常规胰岛素或速效胰岛素类似物的注射剂量和时间或非胰岛素类降糖药物的剂量）。

1.可根据之前的基础胰岛素剂量，以单位-单位为基础，将每天给药一次的基础胰岛素转换为每天给药一次的甘精胰岛素 U300。

2.在将每天给药两次的基础胰岛素转换为每天给药一次的甘精胰岛素 U300时，推荐的甘精胰岛素 U300的起始剂量为即将停用的每日基础胰岛素总剂量的80%。

因存在人胰岛素抗体而接受较高胰岛素剂量的患者，在转换为甘精胰岛素 U300 的治疗后对胰岛素的反应可能会改善。

转换及转换之后开始使用的最初几周内，应密切监测代谢改变。

随着代谢控制的改善以及因而发生的胰岛素敏感性的增加，可能需进一步调整剂量。如果患者的体重或生活方式有改变，或胰岛素的给药时间有变化，或出现容易发生低血糖或高血糖的其他情况，也需调整剂量（参见 【注意事项】）。

从甘精胰岛素 U300 转换为其他基础胰岛素

在转换及转换之后开始使用的最初几周内，应进行医疗观察并密切监测代谢改变。请参见患者换用药品的处方信息。

肾功能损伤

肾功能损伤患者由于胰岛素的代谢降低，对胰岛素的需要量可能减少（参见 [老年用药]）。

肝功能损伤

肝功能损伤患者由于葡萄糖异生能力降低及胰岛素的代谢降低，对胰岛素的需要量可能减少。

给药方法

甘精胰岛素 U300 仅供皮下注射使用。

甘精胰岛素 U300 的用法为：在腹壁、三角肌或大腿皮下注射给药。

在某一注射区内，每次注射的部位必须轮换以减少脂肪营养不良和局部皮肤淀粉样变性的风险。（参见 【不良反应】和【注意事项】。

切勿静脉注射甘精胰岛素 U300。甘精胰岛素 U300 的长效作用与其在皮下组织注射有关。如将皮下注射的常规剂量药物注入静脉内，可导致重度的低血糖。

甘精胰岛素 U300 不能用于胰岛素泵输注。

使用甘精胰岛素 U300 SoloStar 预填充式注射笔之前，必须仔细阅读药品说明书中的使用说明（参见【不良反应】）。

使用甘精胰岛素 U300 SoloStar 预填充式注射笔每次可注射1-80 单位，最低注射量为1单位。剂量窗可显示注射的甘精胰岛素U300单位数量。甘精胰岛素U300 SoloStar预填充式注射笔是专门为甘精胰岛素U300设计的注射用笔。因此，不需要重新计算剂量。

不能用注射器将甘精胰岛素U300从SoloStar预填充式注射笔的笔芯中抽出，这样可能会导致严重过量给药（参见 【注意事项】 和 【药物过量】）。

每次注射前必须使用一个新的无菌针头。针头重复使用会增加堵塞的风险，从而可能导致给药剂量不足或者过量（参见【注意事项】）。

为避免疾病的传播，胰岛素笔只供一人专用，即使更换针头也是如此（参见【注意事项】）。

配伍禁忌

甘精胰岛素 U300 不能与其他任何胰岛素或药物混合或稀释。

混合或稀释甘精胰岛素 U300 会改变其时间及作用特性，混合会产生沉淀。

【不良反应】

安全性概述

在甘精胰岛素U300的临床研究期间和甘精胰岛素U100的临床用药经验中观察到以下不良反应（参见【临床试验】和【药理毒理】）。

一般而言，低血糖是胰岛素治疗最常见的不良反应。如果注射胰岛素的剂量高于患者对胰岛素的需求量，就可能发生低血糖反应。

不良反应列表

来自临床研究的下列相关不良反应，按系统器官分类，并以发生率递减的形式排列

（十分常见：≥1/10；常见：≥1/100，＜1/10；偶见：≥1/1000，＜1/100；罕见：≥1/10000，＜1/1000；十分罕见：＜1/10000；未知：现有数据无法估算）。

在发生频率组中，按严重程度递减的形式排列。

MedDRA 系统 器官分类	十分常见	常见	偶见	罕见	十分罕见	未知
免疫系统异常				过敏反应
代谢和营养类异常	低血糖
神经系统异常					味觉障碍
眼部异常				视觉损害视网膜病变
皮肤及皮下组织类异常		脂肪增生	脂肪萎缩			皮肤淀粉样变性
肌肉骨骼及结缔组织异常					肌痛
全身及注射部位异常		注射部位反应		水肿

部分不良反应的描述

代谢和营养类异常

重度的低血糖发作，特别是复发的，可能导致神经系统的损害。持续或重度低血糖发作有可能危及生命。许多患者肾上腺素能反向调节的体征早于神经性低血糖症状和体征的出现。一般而言，血糖下降幅度越大且越快时，反向调节的现象及其症状就越明显。

免疫系统异常

对胰岛素的速发型变态反应是罕见的。例如，对胰岛素（包括甘精胰岛素）或辅料的速发型变态反应包括全身性的皮肤反应、血管性水肿、支气管痉挛、低血压和休克，并有可能危及生命。在成年患者中开展的甘精胰岛素 U300 临床研究显示，甘精胰岛素 U300 治疗的患者中，过敏反应的发生率（5.3%）与甘精胰岛素 U100 治疗的患者（4.5%）相似。

眼部异常

血糖控制明显改变时，由于晶体肿胀及折射系数的暂时性改变，可能发生一过性视觉损害。

长期良好的血糖控制，可降低糖尿病性视网膜病变进展的危险。然而因强化胰岛素治疗而使血糖控制迅速改善，糖尿病视网膜病变有可能暂时性恶化。增生性视网膜病变的患者，特别是尚未经光凝术治疗的患者，重度低血糖发作可能导致一过性黑矇。

皮肤及皮下组织类异常

在注射部位可能发生脂肪营养不良和皮肤淀粉样变性，并延缓局部胰岛素的吸收。在某一注射区域内持续轮换注射部位可能有助于减少或预防上述反应。

全身性及给药部位异常

注射部位反应包括发红、疼痛、瘙痒、荨麻疹、肿胀或炎症。多数胰岛素注射部位的轻微反应通常在数天至数周内恢复。成年患者中开展的甘精胰岛素 U300 临床研究显示，在甘精胰岛素 U300 治疗的患者中，注射部位反应的发生率（2.5%）与甘精胰岛素 U100 治疗的患者（2.8%）相似。

罕见胰岛素导致水肿，尤其是既往代谢控制不佳而通过强化胰岛素治疗得到改善时。

儿童人群

一项针对 6 岁至 18 岁以下儿童的研究证明了甘精胰岛素 U300 的安全性和疗效。儿童人群不良反应的发生频率、类型和严重程度与一般糖尿病人群并无差异。尚无6 岁以下儿童的临床研究安全性数据。

其他特殊人群

根据临床研究的结果，甘精胰岛素 U300 在老年患者中的安全性和在肾功能不全患者中的安全性与总体人群相似（参见【临床研究】）。

体重增加

使用本品在内的胰岛素产品治疗，可发生胰岛素合成代谢作用和尿糖减少所致的体重增加。

心血管安全性相关研究

目前尚未进行甘精胰岛素 U300 的心血管安全性临床研究。对甘精胰岛素 U100 已开展心血管结局试验（ORIGIN）。ORIGIN 的结果是否能够适用于甘精胰岛素 U300尚待确定。

甘精胰岛素初始干预转归研究（即ORIGIN）是一项在 12537 例患者中开展的开放标签、随机化研究，比较甘精胰岛素 U100 与标准治疗两组的主要心血管事件（MACE）首次发生时间。MACE 定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的复合终点。在 ORIGIN 中，甘精胰岛素 U100 与标准治疗之间 MACE 的发生率相似（MACE 的风险比[95% CI]；1.02 [0.94，1.11]）。

在 ORIGIN 试验中，治疗组之间癌症（所有类型合并）（风险比[95% CI]；0.99[0.88， 1.11 ]）或癌症死亡（风险比[95% CI]；0.94 [0.77，1.15]）的整体发生率也相似。

【禁忌】

对甘精胰岛素或其注射液中任何一种辅料过敏者（参见[成分]）。低血糖发作时禁用。

【注意事项】

糖尿病酮症酸中毒的治疗，不能选用甘精胰岛素 U300，推荐静脉输注常规胰岛素。

对血糖控制不佳，或有高血糖或低血糖发作倾向的患者，在考虑调整剂量之前，应全面评价患者是否按制定的方案坚持治疗、注射部位、正确的注射技术以及所有其他的相关因素。

低血糖

低血糖的发生时间取决于所使用胰岛素的作用特性，因此可能随着治疗方案的改变而改变。

发生低血糖对于下列患者在临床上可能发生危险性：冠状动脉或供应脑部的血管狭窄的患者（低血糖可能引发心脑并发症风险），以及增生性视网膜病变患者，尤其是未经光凝术治疗的患者（低血糖可能引发一过性黑矇的风险）应特别注意上述患者的反应，并加强血糖监测。

患者应被告知在什么情况下低血糖的警告症状会不明显。低血糖的警告症状可能改变、不明显或不出现。这些患者如下：

1.血糖控制明显改善的患者

2.低血糖缓慢发生的患者

3.老年患者

4.从动物胰岛素转用人胰岛素

5.自主神经病变的患者

6.糖尿病病程长的患者

7.精神病患者

8.同时用某些其他药物治疗的患者(参见[相互作用])

上述患者可能在意识到低血糖之前发生重度低血糖甚至丧失意识。皮下注射甘精胰岛素的长效作用可能延缓低血糖的恢复。

如果发现糖化血红蛋白的水平正常或降低，应该考虑到低血糖反复发生以及未察觉低血糖发作（特别是夜间发作）的可能性。

患者坚持用药剂量和饮食疗法、正确使用胰岛素以及了解低血糖的症状是减少低血糖危险性所必须的。如下的因素使低血糖更易于发生，必须特别密切监测并在必要时调整胰岛素注射剂量：

1.改变注射部位。告知患者应持续轮换注射部位以减少脂肪营养不良和局部皮肤淀粉样变性发生的风险，在发生不良反应的部位进行注射，存在延缓胰岛素吸收和影响血糖控制的潜在风险。有突然改变注射部位（在一个未受影响的区域注射）而导致低血糖发生的报告。

2.胰岛素的敏感性改善（例如去除应激因素）

3.异常的、增加或延长体力活动

4.伴随症状（如呕吐、腹泻）

5.进食不当

6.错过进餐

7.饮酒

8.某些失代偿性的内分泌疾病（如甲状腺功能减退症、垂体前叶或肾上腺皮质功能减退）

9.同时使用某些其他药品参见(参见【相互作用】)

甘精胰岛素 U100 与甘精胰岛素 U300 之间的转换

由于甘精胰岛素 U100 与甘精胰岛素 U300 不具有生物等效性，不能直接转换，换药可能会导致所需的剂量改变，因此，只能在严格的医学监测情况下才能换药（参见【用法用量】）。

其他胰岛素与甘精胰岛素 U300 之间的转换

如果患者在其他类型或品牌的胰岛素与甘精胰岛素 U300 之间进行转换，应进行严格的医疗观察。规格、品牌（生产商）、类型（正规、NPH、中效、长效等）、来源（动物、人、人胰岛素类似物）和/或生产方法的改变都可能需要改变剂量(参见【用法用量】)。

伴发其他疾病

当伴发其他疾病时需加强代谢监测。许多情况下，可能需要检测尿酮，并经常需要调整胰岛素剂量。此时常常需要增加胰岛素剂量。1 型糖尿病患者，即使只能吃少量进食或无法进食、或在呕吐时等，也必须坚持规律地摄取少量碳水化合物，切勿完全停用胰岛素。

胰岛素抗体

胰岛素治疗可能引起胰岛素抗体的产生。在极少数病例中，由于这类胰岛素抗体的存在，可能需要调整胰岛素的剂量以纠正高血糖或低血糖的倾向。

甘精胰岛素 U300 与噻唑烷二酮类药物（TZDs）的联合用药

TZDs 与胰岛素联合使用时，有心衰的病例报告，特别是对于有心衰风险因素的患者。如果考虑 TZDs 与甘精胰岛素 U300 的联合治疗，则应牢记此点。如果联合用药，应观察患者心衰的体征和症状，如体重增加和水肿。若发生任何心脏症状的恶化，则应停用 TZDs。

避免给药错误

已有报告过其他胰岛素的用药错误，特别是应该给予速效胰岛素，被意外地给予了长效胰岛素。每次注射前均必须检查胰岛素标签，以避免甘精胰岛素 U300 和其他胰岛素之间的用药错误。

告知患者甘精胰岛素U300 注射液1 mL 中含有的胰岛素是标准胰岛素（100 U/mL） 的 3 倍。为避免给药错误和用药过量，必须告知患者切勿使用注射器抽取 SoloStar 预填充式注射笔中的甘精胰岛素 U300(参见【药物过量】)。

每次注射前必须安装新的无菌针头。必须指导患者不要重复使用注射针头。注射针头重复使用可增加针头堵塞风险，从而导致用药不足或用药过量。如果发生注射针头堵塞，患者必须遵循说明书附随的使用说明书第 3 步中所描述的说明。

患者必须目视确认注射用笔剂量窗内所选择的单位数量。对于失明或视力较差的患者，应指导患者向视力较好并接受过胰岛素器械使用培训的人员获取帮助。（参见【用法用量】。）

使用的特别注意事项及其它操作

首次使用之前，注射用笔必须在室温下至少放置一个小时。

使用甘精胰岛素 U300 SoloStar 预填充式注射笔之前，必须仔细阅读药品说明书中的使用说明。甘精胰岛素 U300 SoloStar 预填充式注射笔必须按照说明的指导使用(参见【用法用量】)。

在使用前应对笔芯进行检查。必须只有在溶液澄清、无色、没有可见的固体颗粒且如水一样均一时使用。由于甘精胰岛素 U300 为溶液，使用前不需要混合均匀。

使用过的针头必须丢弃在一个耐穿刺的容器中或按照当地的规定进行处理。空的注射用笔不能再次使用，必须妥善地废弃。

低钾血症

所有胰岛素产品，包括甘精胰岛素 U300 均可导致钾从细胞外向细胞内转移，从而可能导致低钾血症。如低钾血症未治疗可能导致呼吸麻痹、室性心律失常和死亡。对有低钾血症风险的患者（如，使用降低血钾药物的患者，使用对血清钾浓度敏感药物的患者）应进行血钾水平监测。

辅料

本药品每剂含有少于 1mmol（23mg）的钠，基本认为是无钠的。对驾驶和操作机械能力的影响

由于低血糖或高血糖或因此造成的视力障碍可能导致注意力和反应能力降低。在驾车或操作机械等特别需要有高度的注意力和反应能力时，可能出现危险。

应该告知患者在驾驶时要特别注意避免发生低血糖。尤其对低血糖警告症状觉察 力降低或不能觉察以及低血糖发作频繁的患者，更要加倍小心。有上述问题的患者， 应该慎重考虑驾驶或操作机械是否可取。

运动员慎用

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

尚无甘精胰岛素 U300 在妊娠妇女中的临床用药研究。

对照临床试验中尚无妊娠期间使用甘精胰岛素的资料。上市后监测已获得的一定量的妊娠期间使用数据（超过 1000 例使用甘精胰岛素 U100 的孕妇的妊娠结局） 显示甘精胰岛素对妊娠或对胎儿及新生儿的健康没有不良影响。

如有临床需要，可以考虑妊娠期间使用甘精胰岛素 U300。

妊娠前原有糖尿病或患有妊娠期糖尿病的患者在整个妊娠期间维持良好的代谢控制是至关重要的。对胰岛素的需要量，孕前期可能减少，孕中期和孕晚期通常是增加的。分娩后对胰岛素的需要量快速减少（有增加低血糖发作的风险）。必需仔细监测血糖控制情况。

哺乳

尚不知甘精胰岛素是否在母乳中排泄。因甘精胰岛素作为多肽会在人胃肠道中被消化为氨基酸，预计甘精胰岛素不会影响哺乳期的新生儿/婴儿的新陈代谢。

哺乳妇女可能需要调整胰岛素剂量和饮食。

【儿童用药】

本品目前在中国儿童和青少年糖尿病患者中的安全性和疗效尚无相关数据。

【老年用药】

在老年人群（≥65 岁）中，随着肾功能进行性衰退，对胰岛素的需要量可能逐渐减少（参见【药理毒理】）。

【药物相互作用】

许多物质影响葡萄糖代谢，可能需酌情调整甘精胰岛素的用量。

可能促使血糖降低、增加低血糖发作风险的物质有降糖药物、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素 II 受体阻滞剂、丙吡胺、贝特类、氟西汀、单胺氧化酶（MAO）抑制剂、已酮可可碱、丙氧芬、普兰林肽、水杨酸，生长抑素类似物（如，奥曲肽）以及磺胺类抗生素、GLP-1 受体激动剂、DPP-4 抑制剂和 SGLT-2 抑制剂。

可能减弱降糖作用的物质有皮质类固醇、达那唑、二氮嗪、利尿剂、胰高血糖素、异烟肼、烟酸、口服避孕药、雌激素和孕激素、酚噻嗪衍生物、生长激素、拟交感神经药（如肾上腺素、沙丁胺醇、特布他林）、甲状腺激素、非典型抗精神病药（如氯氮平和奥氮平） 和蛋白酶抑制剂。

β-受体阻滞剂、可乐定、锂盐或酒精可能加强或减弱胰岛素的降血糖作用。喷他脒可能引起低血糖，有时可能伴继发高血糖。

此外，在 β-受体阻滞剂、可乐定、胍乙啶和利血平等抗交感神经药物的影响下，肾上腺素能反向调节的征兆可能减弱或消失。

【药物过量】

症状

过量的胰岛素可能发生重度、有时是持久的以及危及生命的低血糖。

处理

轻度低血糖发作通常可用口服碳水化合物治疗。可能需要调整药物剂量、膳食结构或体力活动。

伴有昏迷、癫痫发作或神经功能障碍的更严重的低血糖发作可能需肌肉/皮下注射胰高血糖素和静脉注射高浓度葡萄糖治疗。由于低血糖在临床症状明显恢复后可能复发，必须持续摄入碳水化合物并密切观察。如发生低血钾症，必须进行适当纠正。

【药理毒理】

药理作用

胰岛素，包括甘精胰岛素，其主要作用是调节糖代谢。胰岛素及其类似物通过促进骨骼肌和脂肪等外周组织摄取葡萄糖、抑制肝葡萄糖产生而降低血糖。胰岛素抑制脂肪分解和蛋白水解，促进蛋白合成。

毒理研究遗传毒性

甘精胰岛素细菌和哺乳动物细胞基因突变检测试验（Ames 试验、HGPRT 试验）、染色体畸变的试验（V79 细胞体外试验和中国仓鼠细胞体内试验）结果均为阴性。

生殖毒性

雌性大鼠于交配前至妊娠期间皮下注射甘精胰岛素，剂量达 0.36 mg/kg/d，妊娠兔于器官形成期皮下注射 0.072 mg/kg/d，按 mg/m2 计算，分别约为人体推荐皮下注射起始剂量 10U/d （0.008mg/kg/d）的 7 倍、2 倍，甘精胰岛素对大鼠及兔的作用与人胰岛素无明显差异。兔在高剂量组 2 窝幼仔中有 5 只出现脑室扩张。生育力和早期胚胎发育未见异常。

在大鼠生育力和产前产后联合试验中，大鼠皮下注射甘精胰岛素0.36 mg/kg/d， 按 mg/m2 计算，约为人体推荐皮下注射起始剂量 10U/d （0.008 mg/kg/d）的 7 倍， 可见由低血糖引起的剂量相关性的母体毒性，包括死亡。因此仅在高剂量组发生哺乳存活率降低。中效胰岛素可见类似作用。

致癌性

在小鼠和大鼠 2 年致癌性试验中，皮下注射甘精胰岛素剂量达 0.455 mg/kg/d， 按 mg/m2 计算，小鼠、大鼠中的剂量分别约为人体推荐皮下注射起始剂量 10U/d（0.008 mg/kg/d）的 5 倍、10 倍。由于试验过程中所有剂量组动物死亡率过高，在雌性动物的发现不具有确定性。在含酸性赋形剂组的雄性大鼠（具有统计学差异） 和雄性小鼠（不具有统计学差异）的注射部位可见组织细胞瘤，在雌性动物、生理盐水对照、或用不同赋形剂的胰岛素组动物中，未发现相关肿瘤。这些发现与人体的相关性尚不明确。

【贮藏】

首次使用前：

2-8℃冰箱保存。

避免冷冻或放置在靠近冷冻室及冰盒的地方。将预填充式注射笔放置于外盒中以避免光照。

首次使用后或随身携带的备用品：

本品在低于 30℃条件下最多可保存 6 周。应远离直接加热和光照直射。本品一旦开始使用，不可再存放于冰箱内保存。每次注射后，必须将笔帽盖上，以避免光照。

【包装】

包装规格为 1 支/盒，3 支/盒

预填充式注射笔

笔芯（1 型无色玻璃）带有一个灰色的活塞（溴化丁基橡胶）和一个含垫片（异戊二烯层压和溴化丁基橡胶）的凸缘铝盖。笔芯密封在一个用完即弃的笔式注射器内。每个笔芯内装有 1.5 ml 溶液。

本包装内不含针头。

【有效期】

30 个月。

首次使用后的注射笔：6 周。

【执行标准】

JS20190111

【批准文号】

国药准字 SJ20200023

【生产企业】

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH