度拉糖肽注射液

核准日期：2019年2月22日

【药品名称】

通用名称：度拉糖肽注射液

商品名称：度易达®, TRULICITY®

【成份】

本品活性成份为：度拉糖肽（通过DNA重组技术，利用CH0细胞生产）。

分子量：59,671Da （非糖基化）    62,561Da （糖基化主要形式）

辅料：柠檬酸三钠二水合物，无水柠檬酸，甘露醇，聚山梨酯80,注射用水。

【性状】

本品为无色澄明溶液。

【适应症】

本品适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制：

单药治疗

仅靠饮食控制和运动血糖控制不佳的患者。

联合治疗

在饮食控制和运动基础上，接受二甲双服、或磺服类药物、或二甲双脈联合磺服类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。

【规格】

0.75mg : 0.5ml （预填充注射笔）

1.5mg ：0.5ml （预填充注射笔）

【用法用量】

用量

本品的推荐起始剂量为0.75mg每周一次。为进一步改善血糖控制,剂量可增加至1.5mg 每周一次。最大推荐剂量为1.5mg每周一次。

当在二甲双弧基础上加用度拉糖肽时，可继续二甲双脈的当前剂量。当在磺腿类药物治 疗的基础上加用度拉糖肽时，应当考虑减少磺服类药物的剂量，以降低低血糖的风险（参见 【不良反应】和【注意事项】)

使用度拉糖肽时，不需要进行血糖自我监测。可能需要进行血糖自我监测来调整磺腺 类药物的剂量。

肾功能损害患者

轻度、中度或重度肾功能损害患者无需进行剂量调整（eGFR在15-90 mL/min/1.73m² 之间）。在终末期肾病患者（＜15 ml/min/1.73m²）中的治疗经验非常有限，因此不推荐度 拉糖肽用于此类人群（参见【临床试验】和【药代动力学】）。

肝功能损害患者

肝功能损害患者无需进行剂量调整。

老年患者

无需根据患者年龄进行剂量调整（参见【药代动力学】）。

儿科人群

目前尚无度拉糖肽在18岁以下儿童中的安全性和有效性数据。

给药方法

度拉糖肽经皮下注射给药，部位可选择腹部、大腿或上臂。不能静脉或肌肉注射。

可在一天中任意时间注射，和进餐与否无关。

若遗漏给药，如果距下一次预定给药至少为3天（72小时），应尽快给药。如果距下 一次预定给药少于3天（72小时），应放弃这次给药，且定期进行下一次计划给药。在每 一种情况中，患者均可再恢复其常规每周一次的给药方案。

若需要，只要距上一次给药超过3天（72小时），可改变每周给药的日期。

【不良反应】

安全性概要

在已完成和进行中的II期，III/IIIb期和IV期临床研究中，共有12654名患者暴露于度拉 糖肽。临床试验中最常见的不良反应为胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。这些不良反应通常为轻度或中度，呈一过性。

不良反应列表

根据对II期、m期临床研究、长期心血管结局研究以及上市后报告的评估确认以下不良反 应，并列于表1,显示为按MedDRA系统器官分类/首选术语且按发生率降序排列（十分常见： >1/10；常见：>1/100, <1/10；偶见：>1/1000, <1/100；罕见：>1/10000, <1/1000；十分罕见： <1/10000和未知：无法从现有数据中估算）。在每个发生率组中，不良反应按发生率降序排列。 根据在n和III期注册研究中的发生率计算事件的频率。

表1:度拉糖肽的不良反应发生频率

系统器官分类	十分常见	常见	偶见	罕见	未知
免疫系统疾病			过敏反应	速发过敏反应#
代谢和营养疾 病	低血糖*（与胰岛素、 格列美脈，二甲双fl/f 或二甲双脈加格列美 腺联用时）	低血糖* （单药治疗或与二 甲双脈加毗格列酮 联用时）	脱水
胃肠道疾病	恶心、腹泻、呕吐a、 腹痛a	食欲减退、消化不 良、便秘、肠胃胀 气、 腹胀、胃食管返流性 疾病、打嗝		急性胰腺炎	非机械性肠 梗阻
肝胆疾病			胆石病、胆 囊炎
皮肤及皮下组 织类疾病				血管性水肿#
一般疾病和给 药部位反应		疲劳	注射部位反 应
各类检査		窦性心动过速、一 度房室传导阻滞 （AVB）、脂肪酶淀 粉酶升高

*来自上市后报告。

■有记录的症状性低血糖和血糖勺0.9mmol/L。

^a仅度拉糖肽1.5mg剂量。对于度拉糖肽0.75mg，呕吐及眼痛发生频率在低一频率组别，即常见。不良反应发生率 低于1.5mg。

选定不良反应的描述

低血糖

当度拉糖肽0.75mg和1.5mg单药治疗或与二甲双弧或与二甲双脈和毗格列酮联用时，有记录的症状低血糖发生率为5.9%至10.9%,比率为0.14至0.62事件/患者/年，未报告重度低血糖事件。

当度拉糖肽0.75mg和1.5mg分别与磺腿类和二甲双脈联用时，有记录的症状性低血糖发生率分别为39.0%和40.3%,比率为1.67和1.67事件/患者/年。重度低血糖事件的发生率分别为0%和0.7%,比率为0.00和0.01事件/患者/年。

当度拉糖肽1.5mg与磺腿类药物联用时，有记录的症状性低血糖发生率为11.3%,比 率为0.90事件/患者/年，无重度低血糖发作。

当度拉糖肽1.5mg与甘精胰岛素联用时，有记录的症状性低血糖发生率为35.3%,比 率为3.38事件/患者/年。重度低血糖事件发生率为0.7%,比率为0.01事件/患者/年。

当度拉糖肽0.75mg和1.5mg分别与餐时胰岛素联用时，有记录的症状性低血糖发生 率分别为85.3%和80.0%,比率为35.66和31.06事件/患者/年，重度低血糖事件的发生率 为2.4%和3.4%,比率为0.05和0.06事件/患者/年。

胃肠道不良反应

分别使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg时,累积报告的104周的胃肠道不良事件发生率，包括恶心（12.9%和21.2%）、腹泻（10.7%和13.7%）和呕吐（6.9%和H.5%），这些事件一般为轻度或中度，且发生率在治疗的前2周达到峰值，在接下来的4周内迅速下降，之后维持相对稳定。

在2型糖尿病患者中进行的长达6周的临床药理学研究中，多数胃肠道不良事件报告于首次给药后的第2-3天，且在随后的给药中下降。

急性胰腺炎

在H期和III期临床研究中，度拉糖肽组、安慰剂组和对照药物组急性胰腺炎发生率分别为0.07%, 0.14%和0.19%（无论伴或不伴其他降糖治疗）。

胰酶

度拉糖肽治疗与胰酶（脂肪酶和/或胰淀粉酶）均值较基线增加有关，增加范围为 11%-21%（参见【注意事项】），若不存在急性胰腺炎的其他体征和症状，仅胰酶水平升高不能提示急性胰腺炎。

心率增加

使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg时，心率平均小幅增加2至4次每分钟（bpm）,窦性心动过速且伴随相对基线增加＞15bpm的发生率分别为1.3%和1.4%。

一度房室传导阻滞IPR间期延长

使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg时,据观察PR间期相对基线平均小幅增加2至3毫秒 （msec）, 一度房室传导阻滞发生率分别为1.5%和2.4%。

免疫原性

在临床研究中，度拉糖肽治疗期间抗度拉糖肽抗体的发生率为1.6%,表明度拉糖肽分子中GLP-1的结构修饰和IgG4部分的修饰以及与天然GLP-1和IgG4的高同源性使度 拉糖肽免疫反应的风险降至最低。出现抗度拉糖肽抗体的患者人数较少，抗体滴度低，对 III期研究数据的评估显示抗度拉糖肽抗体对糖化血红蛋白变化无显著影响发生全身性过敏反应的患者中均未出现抗度拉糖肽抗体。

过敏反应

在II期和III期临床研究中，接受度拉糖肽治疗的患者中，0.5%的患者报告了全身性 过敏反应事件（如專麻疹、水肿）。罕见报告使用上市后度拉糖肽出现速发过敏反应的病 例。

注射部位反应

在接受度拉糖肽治疗的患者中，1.9%的患者报告了注射部位不良事件。0.7%的患者报告了 潜在的免疫介导的注射部位不良事件（如皮疹、红斑），且一般为轻度。

不良事件所致的停药

在26周的研究期间，由于不良事件所致停药的发生率，度拉糖肽组为2.6% （0.75mg）和6.1% （1.5mg）,安慰剂组为3.7%。在整个研究期间（至104周），度拉糖肽组不良事件所致停 药的发生率为5.1% （0.75mg）和8.4% （1.5mg）对于度拉糖肽0.75mg和1.5mg,最常见的导 致停药的不良反应分别为恶心（L0%、1.9%）、腹泻（Q5%、0.6%）、呕吐（0.4%、0.6%）,且 一般报告于最初的4-6周。

【禁忌】

对本品活性成份或任何辅料过敏的患者。

本品禁用于有甲状腺髓样癌（MTC）个人既往病史或家族病史的患者或者2型多发性 内分泌腺瘤综合征（MEN2）的患者（参见【注意事项】）。

【注意事项】

度拉糖肽不得用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。度拉糖肽不能代替胰岛素。在快速停用胰岛素或减少剂量后，胰岛素依赖性患者出现了糖尿病酮症酸中毒（参 见【用法用量】）。

脱水

接受度拉糖肽治疗的患者报告了脱水，有时会导致急性肾衰竭或肾功能损害加重，尤其是在治疗开始时。许多报告的不良肾脏事件发生在出现恶心、呕吐、腹泻或脱水的患者中。应告知接受度拉糖肽治疗的患者可能发生脱水的风险，尤其是与胃肠道副作用相关的脱水风险，并 应釆取预防措施，避免体液消耗。

严重胃肠道疾病

GLP-1受体激动剂的使用可能与胃肠道不良反应相关。治疗肾功能损害患者时应予以 考虑，因为恶心、呕吐和/或腹泻等不良反应可能会引起脱水，而导致肾功能的恶化。尚未 在重度胃肠道疾病患者中研究度拉糖肽，包括重度胃轻瘫，因此不推荐度拉糖肽用于此类 人群。

甲状腺C细胞肿瘤的风险

胰高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂类药物曾在临床相关暴露量下引起小鼠和大鼠的 甲状腺C细胞腺瘤和腺癌。雄性和雌性大鼠终身暴露后，度拉糖肽导致甲状腺C细胞肿瘤 （腺瘤和腺癌）的发生率呈剂量相关和治疗持续时间依赖性增加（参见【药理毒理】）。度拉 糖肽与人类甲状腺C细胞肿瘤的相关性尚未确定。目前尚不清楚本品是否会导致人类甲状 腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC）。

接受度拉糖肽治疗的一名患者报告了1例MTC。该患者的治疗前降钙素水平约为正常上限（ULN）的8倍。上市后报告显示，接受利拉鲁肽（另一种GLP-1受体激动剂）治疗 的患者中发生MTC病例。这些报告中的数据不足以建立或排除人类MTC和GLP-1受体激 动剂使用之间的因果关系。

本品禁用于有MTC个人既往病史或家族病史的患者或者患有MEN 2的患者。告知患 者关于使用本品可能引起MTC的潜在风险以及甲状腺肿瘤的症状（如颈部肿块、吞咽困难、 呼吸困难、持续性声音嘶哑）。

对于使用本品治疗的患者，为早期发现MTC而常规进行血清降钙素监测或甲状腺超声 监测的价值尚不明确。此类监测可能增加不必要的程序风险，因为血滑降钙素的检测特异性 低，并且甲状腺疾病的背景发病率高。血清降钙素值显著提高可能提示MTC, MTC患者的 降钙素值通常＞50ng/L。如果测定血清降钙素，发现升高，患者应进行进一步的评价。体格 检査或颈部影像学检查时发现甲状腺结节的患者也应进行进一步的评价。

急性胰腺炎

GLP-1受体激动剂的使用与发生急性胰腺炎的风险相关。在临床试验中，曾报告急性 胰腺炎与度拉糖肽相关（参见【不良反应】）。

应告知并观察患者急性胰腺炎的特征性症状包括持续性剧烈腹痛。若怀疑发生了胰腺 炎，应停用度拉糖肽。若确诊胰腺炎，不应再次使用度拉糖肽。若不存在急性胰腺炎的其 他体征和症状，仅胰酶升高不能提示急性胰腺炎（参见【不良反应】）。

低血糖

度拉糖肽与磺服类药物联用可能增加低血糖的风险。可通过减少磺脉类药物的剂量以降 低低血糖的风险（参鬼【用法用量】和【不良反应】）。

过敏反应

已有接受度拉糖肽治疗的患者发生严重过敏反应（包括速发过敏反应和血管性水肿）的上市后报告（参见【不良反应】）。如果发生过敏反应，停用度拉糖肽治疗；立即给予标准治 疗，并进行监测，直至体征和症状消退。既往曾对度拉糖肽发生过敏反应的患者不应使用本 品（参见【禁忌】）。

其他GLP-1受体激动剂有引起速发过敏反应和血管性水肿的报告。既往曾对另一种 GLP-1受体激动剂有血管性水肿或速发过敏反应史的患者应慎用本品，因为尚不明确此类患 者接受度拉糖肽治疗后是否更容易发生速发过敏反应。

急性肾损伤

接受GLP-1受体激动剂包括度拉糖肽在内治疗的患者中，已有急性肾损伤和慢性肾病 加重的上市后报告，有时可能需要透析。这些事件中有些不清楚患者的基础肾病，大部分患 者有过恶心、呕吐、腹泻或脱水的经历。因为这些反应可以使肾功能恶化，所以肾损伤患者 在起始度拉糖肽治疗或递增剂量时应谨慎。报告严重胃肠道反应的肾损伤患者应监测肾功能 （参见【用法用量】）。

其他

每1.5mg本品中，钠含量小于1mmol （23mg）»基本为“不含钠”。

对驾驶和操作机器能力的影响

度拉糖肽对驾驶和机械操作能力无影响或影响可忽略不计。当度拉糖肽与磺服类药物联 用时，应该告知患者在驾驶和操作机械时避免低血糖发生。

处置和处理的注意事项

应按照当地要求处置任何未使用的药品或废弃材料。

使用说明

1.预填充注射笔仅供单次使用。

2.必须认真遵守包装说明书内的注射笔使用说明。

3.若出现颗粒，或溶液出现浑浊和/或变色，不得使用度拉糖肽。

4.不得使用已冻结的度拉糖肽。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

尚无度拉糖肽用于孕妇的数据或数据有限。动物研究表明度拉糖肽具有生殖毒性（参见 【药理毒理】）。因此，妊娠期不推荐使用度拉糖肽。

哺乳

尚不清楚度拉糖肽是否在人乳中分泌。不能排除度拉糖肽对新生儿/婴儿的风险。度拉糖 肽不得在哺乳期使用。

生育

度拉糖肽对人类生育功能的影响未知。

【儿童用药】

目前尚无度拉糖肽在18岁以下儿童中的安全性和有效性数据。

【老年用药】

年龄对度拉糖肽的药代动力学和药效学特性没有临床相关影响。老年用药参见【用法用 量】。

【药物相互作用】

度拉糖肽延迟胃排空可能会影响同时口服的其他药物的吸收率。在下文所述的临床药理 学研究中，度拉糖肽不会对口服药物的吸收产生任何临床相关程度的影响。然而，对于接受 需经胃肠道快速吸收或延缓吸收的口服制剂患者而言，应考虑在与度拉糖肽联用时，可能会 影响这些口服制剂的暴露。

西格列汀

与单剂度拉糖肽联用时,西格列汀的暴露不受影响与2个连续剂量的度拉糖肽联用后，

西格列汀AUC (0-T)和Cmax分别降低了约7.4%和23.1%₀与西格列汀单药相比，与度拉 糖肽联用后西格列汀的tmax大约增加0.5小时。

西格列汀在24小时内对二肽基肽酶4抑制作用最高可达80%=西格列汀和度拉糖肽联 用时，度拉糖肽的暴露和cmax分别增加约38%和27%,中位tmax增加约24小时。因此，度 拉糖肽确实具有髙度的保护作用，可防止其被二肽基肽酶4降解失活。(参如【药理毒理】)。 暴露水平增加可能会增强度拉糖肽对血糖水平的影响。

扑热息痛

在首次1mg和3mg度拉糖肽给药后，扑热息痛的Cmax分别降低36%和50%,临中位 值分别为3小时和4小时。在达到3mg度拉糖肽的稳态后，扑热息痛的AUC@⑵、盆盗或 折故之间无统计学显著差异。当与度拉糖肽联用时，无需调整扑热息痛的剂量。

阿托伐他汀

度拉糖肽与阿托伐他汀联用时,阿托伐他汀及其主要代谢产物邻羟基阿托伐他汀的 和AUC<os分别降低了 70%和21%。度拉糖肽给药后，阿托伐他汀和邻羟基阿托伐他汀的 平均队分别增加17%和41%。这些观察不具有临床相关性。阿托伐他汀与度拉糖肽联用时 无需进行剂量调整。

地高辛

地高辛稳态时连续使用两次度拉糖肽，地高辛的整体暴露（AUCQ和t^x不变；C_max 降低了 22%。预计该变化不具有临床结果。地高辛与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。

抗高血压药

赖诺普利稳态时联用多剂量度拉糖肽，赖诺普利AUC或Cmax无临床相关变化。在研究 第3天和24天，观察至懒诺普利临明显延迟约1小时。美托洛尔与单剂量度拉糖肽联用 时，美托洛尔的AUC和Gnax分别增加19%和32%，美托洛尔tmx延迟1小时，该变化不具 统计学显著意义。这些变化不具有临床相关性；因此，赖诺普利或美托洛尔与度拉糖肽联用 时无需进行剂量调整。

华法林

与度拉糖肽联用时，S-和R-华法林暴露以及R-华法林Cmax未受影响，而S-华法林Cmax 下降22%。AUGnr增加2%,可能无临床显著意义，且不影响最大国际标准化比值效果反 应（INR_max）o达到最大国际标准化比值反应（tINR_max）的时间延迟6小时，与S-和R-华法 林临c延迟约4和6小时一致。这些变化不具有临床相关性。华法林与度拉糖肽联用时无需 进行剂量调整。

口服避孕药

度拉糖肽与口服避孕药（诺孕酯0.18mg/焕雌醇0.025mg）联用时，不影响诺孕曲明和焕 雌醇的整体暴露。诺孕曲明和焕雌醇的Cmax分别下降26%和13%, tmax分别延迟2和0.30小 时，这些变化具有统计学显著意义。这些观察值均不具有临床相关性。口服避孕药与度拉糖 肽联用时无需进行剂量调整。

二甲双胍

二甲双服（速释制剂［IR］）稳态时联用多剂量度拉糖肽，二甲双脈AUG增幅高达15%, Cmax降幅高达12%, tmax无变化。这些变化符合度拉糖肽导致的胃排空延迟，且在二甲双弧 的药代动力学变异范围内，无临床相关性。与度拉糖肽联用时，不建议对二甲双弧速释制剂 进行剂量调整。

配伍禁忌

未进行相关相容性研究，因此不得将本药物与其他药物混合。

【药物过量】

临床研究中，度拉糖肽过量的影响包括胃肠道疾病和低血糖。在药物过量事件中，应根 据患者的临床体征和症状给予适当的支持性治疗。

【药理毒理】

药理作用

度拉糖肽是一种人胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）受体激动剂，与内源性GLP-1 （7-37）具有90%的氨基酸序列同源性。在胰腺［3细胞中，GLPT受体是一类膜结合细胞表面受体，可与腺苜酸环化酶偶联。度拉糖肽可激活GLP-1受体，增加B细胞内环磷酸腺昔（CAMP）含 量，导致葡萄糖依赖性胰岛素释放；度拉糖肽还可抑制胰高血糖素分泌并延缓胃排空。

毒理研究

生殖毒性

在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，度拉糖肽剂量高达16.3mg/kg （以AUC计, 为人最大推荐剂量（MRHD）1.5mg/周的130倍），未见对精子形态、交配、生育力、妊娠、 胚胎存活的不良影响。在雌性动物中，24,9mg/kg （以AUC计，为MRHD的32倍）的母体 动物毒性（可见摄食量和体重增加减少）剂量下，可见动情周期延长，平均黄体数、平均着 床数以及活胎数剂量依赖性的降低，

妊娠大鼠于器官发生期分别每3天皮下注射度拉糖肽0.49、1.63、4.89mg/kg（以AUC 计，分别为MRHD L5mg/周的4、14、44倍）可见胎仔体重减轻，这与药理作用导致的母体摄食量和体重增加减少有关。4.89mg/kg剂量下还可见骨化不全和着床后丢 失率增加。妊娠兔于器官发生期分别每3天皮下注射度拉糖肽0.04. 0.12、0.41mg/kg （以 AUC计，分别为MRHD的1、4、13倍），0.41mg/kg剂量下可见肺小叶发育不全的胎仔内脏畸形及椎骨和/或肋骨骨骼畸形，该剂量下母体动物可见药理作用相关的摄食量和体重增 加减少。

在大鼠围产期毒性试验中，F0代母鼠每3天皮下注射度拉糖肽0.2、0.49、1.63mg/kg（以AUC计，分别为MRHD的2、4、16倍），1.63mg/kg给药组Fl代，出生后平均体重可 见统计学意义的降低（雄性至出生后63天，雌性至出生后84天），前后肢握力下降，雄性可见包皮分离延迟，雌性可见惊吓反应降低，这些生理发现可能与该组F1代相比对照组体型较小有关，因为这些结果仅在出生后早期评估中出现，在后期评估中未见以上反应。在开展的两项水迷宫记忆评估试验的一项试验中，与平行对照组相比，1.63mg/kg组雌性Fl代平均逃避时间延长，平均错误数增高，这些结果可能与药理作用导致的F0代母鼠摄食量和体重增加减少有关。雌性F1代大鼠中出现的记忆障碍与人的相关性尚不清楚。

致癌性

在大鼠2年致癌性试验中，雌雄大鼠每周两次皮下注射度拉糖肽0.05、0.5、L5、5mg/kg （以 AUC 计，分别为 MRHDL5mg/周的 0.5、7、20、58 倍），27 倍 MRHD （以 AUC 计）剂 量下，大鼠可见剂量和给药时间依赖的甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和/或癌）发生率增加； 20.5mg/kg剂量，可见C-细胞腺瘤有统计学意义增加；5mg/kg （以AUC计，为MRHD的58 倍）剂量下，可见与甲状腺C细胞癌数量增加，尽管无统计学意义，但认为与给药相关。

在RasH2转基因小鼠6个月致癌性试验中,每周两次皮下注射度拉糖肽0.3、1、3mg/kg, 各剂量下均未见甲状腺C细胞增生或肿瘤发生率增加。

大鼠中发现的甲状腺C细胞肿瘤与人相关性尚不明确。

【贮藏】

存放于冰箱内，不可冷冻。

存放于原包装内，以谜光保存。

使用时：本品可在不超过30°C的温度下非冷藏存储长达14天。

【包装】

本品装于一次性使用注射笔内的玻璃注射器（I型）。

每支预填充注射笔内含有0. 5ml溶液。

2支/盒，4支/盒。

【有效期】

24个月。

【执行标准】

进口药品注册标准JS20180106

【批准文号】

进口药品注册证号

1. 75mg : 0.5ml （预填充注射笔）：S20190021

1.5mg : 0.5ml （预填充注射笔）：S20190022

【生产企业】

Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG