多潘立酮片 Domperidone

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所属分类:促动力药

【修订日期】

核准日期:2007年03月13日

修改日期:2015年10月20日

【药品名称】

通用名称:多潘立酮片

商品名称:吗丁啉

【成份】

活性成分:多潘立酮

【性状】

本品为白色片。

【适应症】

1.由胃排空延缓、胃食道反流、食道炎引起的消化不良。

-上腹部胀痛闷感、腹胀、上腹疼痛;

-嗳气、肠胃道胀气;

-恶心、呕吐;

-口中带有或不带有反流胃内容物的胃烧灼感。

2.功能性、器质性、感染性、饮食性、放射性治疗或化疗所引起的恶心、呕吐。用多巴胺受体激动剂(如左旋多巴、溴隐亭等)治疗帕金森氏症所引起的恶心和呕吐,为本品的特效适应症。

【规格】

10mg

【用法用量】

口服。

成人:一日3-4次,一次1片,必要时剂量可加倍或遵医嘱。

儿童(12岁以上及35千克以上):每日3-4次,每次每公斤体重0.3毫克。

本品应在饭前15-30分钟服用,若在饭后服用,吸收会有所延迟。

本品日最高剂量为80毫克。

【不良反应】

临床试验数据

对参加列入安全数据库的45个临床研究的1221名胃轻瘫、消化不良、胃食道反应及其他相关情况的受试者进行用药安全性评价。所有患者≥15岁,且至少口服本品一次。近半数受试者(553/1221)为糖尿病患者,日总剂量中位值为80mg(10mg-160mg)。230名受试者剂量高于80mg。暴露期中位值为56天(1-2248天)。45个临床试验中,口服本品≥1%的药物不良反应报告如下:

按系统/器官分类的不良反应 多潘立酮(n=1221)

%

精神异常
沮丧 2.5
焦虑 1.6
性欲下降/性欲缺乏 1.5
神经系统异常
头痛 5.6
嗜睡 2.5
静坐不能 1.0
胃肠道疾病
腹泻 5.2
皮肤及皮下组织异常
皮疹 2.8
瘙痒 1.7
生殖系统及乳腺异常
乳腺增大/男性乳腺发育 5.3
乳腺触痛 4.4
溢乳 3.3
闭经 2.9
乳腺痛 2.3
月经紊乱 2.0
乳汁分泌异常 1.6
一般性异常
无力 1.9

45个临床试验中(n=1221),使用本品<1%的药物不良反应报告如下:

按系统/器官分类的不良反应 多潘立酮(n=1221)

%

免疫系统异常
过敏反应 0.2
皮肤及皮下组织异常
荨麻疹 0.7
生殖系统及乳腺异常
乳腺分泌物 0.8
乳腺肿胀 0.5

上市后数据

除以上临床试验不良反应报告外,上市后的数据有以下不良反应报告。发生频率按以下发生率标准惯例:

很常见≥1/10

常见≥1/100且<1/10

少见≥1/1000且<1/100

罕见≥1/10000且<1/1000

非常罕见≥1/10000,包括个别病例。

免疫系统
非常罕见 过敏反应,包括过敏性休克
精神异常
非常罕见 兴奋、神经过敏
神经系统异常
非常罕见 头晕、锥体外系反应、惊厥
心脏疾病
非常罕见 心源性猝死*、严重的室性心率失常*
皮肤及皮下组织异常
非常罕见 血管神经性水肿
肾及泌尿系统异常
非常罕见 尿潴留
检查
非常罕见 肝功能检验异常、血液催乳素升高

*基于流行病学数据

上市后经验中,除锥体外系反应外,成人和儿童的安全性特征无区别。锥体外系反应主要发生于新生儿及婴儿(一岁以下)。其他中枢神经系统反应如惊厥、兴奋也主要在婴儿及儿童中报告。

一些在北美和欧洲人群中进行的流行病学研究中显示,60岁以上或每日用药剂量大于30mg的患者,使用本品可能会致使严重室性心律失常和心源性猝死的发生风险增加。老年患者和那些有心脏疾病或心脏疾病史的患者应慎用本品。如出现可能与心律不齐相关的体征或症状,应停止本品治疗,并咨询医师。

【禁忌】

本品禁用于以下情况:

1.已知对多潘立酮或本品任一成份过敏者禁用。

2.增加胃动力有可能产生危险时(例如:胃肠道出血、机械性梗阻、穿孔)。

3.分泌催乳素的垂体肿瘤(催乳素瘤)患者禁用。

4.合用酮康唑口服制剂、红霉素或其它可能会延长 QTc 间期的 CYP3A4酶强效抑制剂(例如:氟康唑、伏立康唑、克拉霉素、胺碘酮、泰利霉素)。

5.中重度肝功能不全的患者。

【注意事项】

-本品含有乳糖,可能不适用于乳糖不耐受、半乳糖血症或葡萄糖/半乳糖吸收障碍的患者。

-当抗酸剂或抑制胃酸分泌药物与本品使用时,前两类药物不能在饭前服用,应于饭后服用,即不宜与本品同时服用。

-请置于儿童不易拿到处。

-由于重度肾功能损伤患者多潘立酮的消除半衰期延长,需重复给药时,应根据肾功能损害的严重程度将服药频率减为每日1-2次,同时剂量酌减,此类患者长期用药时需定期检查。

-成人和体重大于等于35千克的青少年(大于等于12周岁),以及体重大于等于35千克儿童,应根据个休情况,选择最低有效剂量(一般为30mg/天)

-本品初始的疗程最长为4周,如超过4周,需要对患者进行重新评价,以决定是否需要进行继续治疗。

-片剂不适用于体重小于35千克的儿童、成人和青少年。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠期妇女用药

本品用于孕妇的经验有限。尚不清楚其对人体的潜在危害。但在一项用大鼠进行的研究中,在以母体产生毒性的较高剂量(人体推荐剂量的40倍)下,多潘立酮显示了生殖毒性。因此,对于孕妇,只有在权衡利弊后,才可谨慎使用本品。

哺乳期妇女用药

婴儿通过乳汁摄入多潘立酮的量极低。婴儿最大相对剂量(%)估计约为根据母亲体重调整剂量的0.1%。尚不知哺乳期妇女服用本品是否会对新生儿产生危害。因此哺乳期妇女在服用本品期间,建议不要哺乳。

【儿童用药】

由于在出生后的前几个月内代谢和血脑屏障的功能尚未发育完全,神经方面副作用的发生率在出生的的前几个月内比小儿高。药物过量可导致儿童神经系统异常。因此,新生儿、婴儿和幼儿应准确制定用药剂量,不得超过推荐的最高的单次剂量及每日剂量。

【老年用药】

老年患者用药同成人。

【药物相互作用】

与抗胆碱药合用会拮抗本品治疗消化不良的作用。

抗酸剂和抑制胃酸分泌药物会降低本品的口服生物利用度,不宜与本品同时服用。

多潘立酮主要经CYP3A4酶代谢。体外和人体试验的资料显示,与显著抑制CYP3A4酶的药物合用会导致多潘立酮的血药浓度增加。

CYP3A4酶的强效抑制剂举例如下:

-唑类抗真菌药物,例如:氟康唑*、伊曲康唑、酮康唑*和伏立康唑*

-大环内酯类抗生素,例如:红霉素*和克拉霉素*

-HIV蛋白酶抑制剂,例如:安泼那韦、阿扎那韦、福沙那韦、茚地那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦

-钙拮抗剂,例如:地尔硫卓和维拉帕米

-胺碘酮*

-阿瑞吡坦

-奈法唑酮

-泰利霉素*

(*该产品自身就会延长QTc间期,详见

【禁忌】

多潘立酮和CYP3A4酶强抑制剂之间的药效学药物相互作用表明:

-在CYP3A4酶强抑制剂作用下多潘立酮Cmax升高小于3倍。

-与CYP3A4酶的弱抑制剂之间不存在药代力学相互作用。

-与酮康唑或红霉素联用时QTc延长(均值小于等于10msec)。酮康唑和红霉素是已知能够延长QTc的CYP3A4酶强效抑制剂。

在对健康志愿者进行的与酮康唑口服制剂或红霉素口服制剂使用的药代动力学/药效学试验中,在酮康唑和红霉素对CYP3A4酶的最大抑制作用下多潘立酮Cmax升高小于3倍。在以上与酮康唑或红霉素相互作用试验的观察期内,单独使用多潘立酮(10mg/次,4次/日)使QTc间期平均增加1.6msec和2.5msec。单独使用酮康唑(200mg/次,2次/日)或红霉素(500mg/次,3次/日)使QTc间期平均增加3.8msec和4.9msec。多潘立酮(10mg/次,4次/日)与酮康唑(200mg/次,2次/日)合用会使QTc间期平均增加9.8msec,个体QTc间期的变化范围为1.6-14.3msec。在上述与酮康唑或红霉素相互作用试验中,多潘立酮的稳态Cmax和AUC约升高了3倍。

由于多潘立酮具有胃动力作用,因此理论上会影响合并使用的口服药品(尤其是缓释或肠衣制剂)的吸收。然而,对于服用地高辛或以乙酰胺基酚血浆药物浓度已处于稳态水平的患者,合用多潘立酮不影响其血药浓度。

多潘立酮与下列药物合用:

-神经抑制剂:多潘立酮不增强神经抑制剂的作用。

-多巴胺能激动剂:多潘立酮会减少多巴胺能激动剂(如溴隐亭,左旋多巴)外周副作用,如消化道症状、恶心及呕吐,但不会拮抗其中枢作用。

【药物过量】

药物过量主要在婴儿和儿童中报告。药物过量的症状包括兴奋、意识改变、惊厥、定向障碍、嗜睡和锥体外系反应。

本品无特定的解救药。一旦药物大量过量,在一小时内洗胃及给予活性炭可能会有帮助,建议进行严密的临床监护及支持疗法。抗胆碱药物或抗帕金森氏症的药物可能对控制锥体外系反应有帮助。

【药理毒理】

1.药理作用

本品为外周多巴胺受体阻滞剂,直接作用于胃肠壁,可增加食道下部括约肌张力,防止胃-食道反流,增强胃蠕动,促进胃排空,增加胃窦和十二指肠运动,抑制恶心、呕吐,并能有效地防止胆汁反流,不影响胃液分泌。

本品不易透过血脑屏障。动物试验结果表明,多潘立酮在脑内的浓度很低,同时显示出多潘立酮对外周多巴胺受体有极强的作用。在使用者(尤其成人)中罕见锥体外系反应,但多潘立酮会促进脑垂体催乳素的释放。其抗催吐作用主要是由于其对外周多巴胺受体及血脑屏障外的化学感受器触发区多巴胺受体的双重阻滞作用。

2.毒理研究

(详见说明书)

【药代动力学】

本品空腹口服后吸收迅速,30-60分钟可达峰值血药浓度。胃酸减少会影响多潘立酮的吸收。多潘立酮的血浆蛋白结合率为91%-93%。健康志愿者单剂量口服本品,血浆半衰期为7-9小时,严重肾功能损伤的患者半衰期有所延长。本品几乎全部在肝内代谢。用诊断性抑制剂进行的体外代谢试验表明,CYP3A4是细胞色素P-450参与多潘立酮N-去烃化作用的主要形式,而参与多潘立酮芳香族羟基化作用的有CYP3A4,CYP1A2,T CYP2E1。通过尿液排泄总量为31%,原形药占1%;粪便排泄总量66%,原形药占10%。

特殊人群

肝功能不全患者

对于中度肝功能不全患者(Pugh评分为7-9,Child-Pugh分级为B),与健康人相比多潘立酮的AUC和Cmax分别为2.9和1.5倍。游离分数增加25%,而终端消除半衰期从15小时延长至23小时。根据Cmax和AUC,与健康受试者相比,轻度肝功能不全受试者全身暴露量稍低,但蛋白结合率和终末半衰期不变。尚无对严重肝功能不全受试者的研究。

严重肾功能不全

严重肾功能损伤(血清肌酐>6mg/100ml,即>0.6mmol/L)患者多潘立酮的消除半衰期由7.4小时增加到20.8小时,但其血药浓度低于健康志愿者。极少原形药物经肾脏排泄(约1%)。

儿科用药

在有限的药代动力学数据中,早产儿的多潘立酮血浆浓度和成人一致。

【贮藏】

遮光,密封保存。

【包装】

铝塑泡罩板包装,2×21片/板/盒

【有效期】

60个月

【执行标准】

《中国药典》2015年版二部

【批准文号】

国药准字 H10910003

【生产企业】

企业名称:西安杨森制药有限公司


【注意】

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