沙美特罗替卡松粉吸入剂 Salmeterol.stmtltksfxrj.

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【特别说明】

因药盒不可打开,此说明书可能并非最新版,仅供参考,请以药品中最新的说明书为准。

【商品名】

舒利迭

【主要成份】

本品为复方制剂,其组分为:沙美特罗(以昔萘酸盐形式)和丙酸氟替卡松。每泡含沙美特罗50微克和丙酸氟替卡松250微克;每泡含沙美特罗50微克和丙酸氟替卡松500微克。

【性 状】

沙美特罗替卡松粉吸入剂为白色或类白色的微粉,密封在铝箔条内,该铝箔条缠绕在一模制的塑料装置中,这种给药装置称为准纳器。病人通过准纳器吸嘴吸入药物。

【适应症】

本品以联合用药形式(支气管扩张剂和吸入皮质激素),用于可逆性阻塞性气道疾病的规则治疗,包括成人和儿童哮喘。这可包括:

接受有效维持剂量的长效β受体激动剂和吸入性皮质激素治疗的患者。

目前使用吸入性皮质激素治疗但仍有症状的患者。

接受支气管扩张剂规则治疗但仍然需要吸入性皮质激素的患者。

注:本品对50µg/100µg规格不适用于患有重度哮喘的成人和儿童患者。

【规格】

50μg/250μg*60泡、50μg/500μg*60泡(注:本院无50μg/100μg规格)

【用法用量】

本品只供经口吸入使用。

应该让患者认识到本品必须每天使用才能获得理想益处,即使无症状时也必须如此。

患者应该由医生定期再次进行评估,以使所接受的本品保持最佳剂量,并且只有在医生的建议下才能改变本品的剂量。应将剂量逐渐调整至能有效控制症状的最小维持剂量。当合并用药的最低剂量已能维持症状的控制时,下一步可以尝试单用吸入皮质激素。作为一种选择,如果医生认为可以控制病情,对于需要长效激动剂的患者,本品可逐渐减量至每日使用1次。在每日1次用药情况下,对于常于夜间出现症状的患者,,应在晚上吸入本品;对于常于白天出现症状的患者,应在早晨吸入本品。

应该根据病情的严重程度为患者处方含有适宜剂量丙酸氟替卡松的本品。如果个别患者需求的治疗剂量不在本品的推荐给药剂量之内,医生应为其处方适宜剂量的β-激动剂和/或皮质激素。推荐剂量:

成人和12岁及12岁以上的青少年:

每次1吸(50µg沙美特罗和100µg丙酸氟替卡松),每日2次。

每次1吸(50µg沙美特罗和250µg丙酸氟替卡松),每日2次。

每次1吸(50µg沙美特罗和500µg丙酸氟替卡松),每日2次。

4岁及4岁以上儿童:

每次1吸(50µg沙美特罗和100µg丙酸氟替卡松),每日2次。

尚无4岁以下儿童使用本品的资料。

特殊患者群体:老年人或肾损害的患者无需调整剂量。尚无肝脏损害患者使用舒利迭®的资料。

注:本品对50µg/100µg规格不适用于患有重度哮喘的成人和儿童患者。

【不良反应】

由于本品含有沙美特罗和丙酸氟替卡松,可以预计与每一成分相关的不良反应的类型及严重程度。这两种药物同时使用时并未发现其它的不良反应。与其他吸入型治疗一样,用药后可能出现支气管异常痉挛并立即出现喘鸣加重。应立即停用本品,且患者在必要时应进行再次评估并转换治疗方案。

沙美特罗与丙酸氟替卡松的有关不良事件如下。

沙美特罗:

1.曾报道震颤、主观的心悸及头痛等β2-激动剂的药理学副作用,但均为暂时性,并随规律治疗而减轻。

2.一些患者可出现心律失常(包括房颤、室上性心动过速及期外收缩)。通常为敏感型患者。

3.曾有关节痛,肌痛,肌肉痉挛及过敏反应包括皮疹、水肿和血管神经性水肿的报道。

4.曾有口咽部刺激的报道。

5.非常罕见高血糖症的报道。

丙酸氟替卡松:

1.有些患者可出现声嘶和口咽部念珠菌病(鹅口疮)。

2.有关皮肤过敏反应的报道不常见。

3.罕有血管神经性水肿的过敏性反应报道(主要为面部和口咽水肿),呼吸道症状(如呼吸困难和/或支气管痉挛)也有报道,过敏反应罕见报道。

4.使用沙美特罗/丙酸氟替卡松准纳器后漱口可减少声嘶和念珠茵病的发生率。

5.有症状的念珠菌病可局部用抗真菌药物进行治疗,同时可以继续使用沙美特罗/丙酸氟替卡松准纳器。

6.可能出现的系统作用包括有:库兴氏综合征(Cushing'sSyndrome),库兴样特征(Cushingoidfeatures)、肾上腺功能抑制、儿童和青少年发育迟缓、骨矿物密度降低、白内障和青光眼(参见【注意事项】)。

在沙美特罗/丙酸氟替卡松准纳器的临床试验中,已有报道,发生了不常见的挫伤事件。

常报道(发生率在>1/100和<1/10之间)的副作用有:声嘶/发音困难、咽部刺激、头痛、口咽部念珠菌病及心悸。非常罕见高血糖症的报道。非常罕见焦虑,睡眠紊乱,行为改变包括活动亢进、易激惹(主要见于儿童)。

临床研究等详见说明书。

【禁 忌】

对本品中任何成分或赋形剂有过敏史者禁用。

氢氧化乳糖为本品的赋形剂(其中含有乳蛋白),对牛奶过敏的患者禁用。

本品不适用于缓解急性哮喘发作,缓解急性哮喘发作需要使用快速短效的支气管扩张剂 (如沙丁胺醇)。应建议患者随时携带能够快速缓解哮喘急性发作的药物。(参见【注意事项】)。

【注意事项】

1.运动员慎用。

2.对可逆性阻塞性气道疾病(包括哮喘)的处理应常规遵循阶梯方案,并应由临床症状及通过肺功能测定监测患者的反应。

3.本品不适用于缓解急性哮喘症状,而需要使用快速短效的支气管扩张剂(如沙丁胺醇)。应建议患者随时携带能够快速缓解症状的药物。本品不推荐作为哮喘控制的起始治疗药物,应在病情所需皮质激素的合适剂量已确立时使用。

4.如增加使用短效支气管扩张剂来缓解哮喘症状,提示对哮喘的控制尚不满意。且患者应由医生再次评估。

5.哮喘控制的突发性和进行性恶化有可能危及生命,应请医生对患者进行紧急复查,并应考虑增加皮质激素治疗。同样,当本品当前剂量不足以控制哮喘时,患者也应找医生复查。

6.对哮喘患者同时应考虑给予其他的皮质激素治疗,如有急性加重伴有感染还应加用抗生素。

7.不可突然中断本品的治疗。因为这样可能引起病情恶化。

8.与所有吸入型皮质激素药物一样,肺结核患者慎用本品。

9.甲状腺机能亢进的患者慎用本品。

10.所有拟交感神经兴奋药物,特别是服用剂量较高时,均可能出现一过性血钾水平降低。因此有低血钾倾向的患者应谨慎使用本品。

11.所有拟交感神经兴奋药物,特别是服用剂量较高时,均可能导致心血管系统反应,如收缩压升高和心率加快。因此已患有心血管疾病的患者应谨慎使用本品。

12.与其他吸入型治疗一样,用药后可能出现支气管异常痉挛并立即出现喘鸣加重。应立即用快速短效的吸入型支气管扩张剂进行治疗,同时应立即停用沙美特罗/丙酸氟替卡松准纳器,并对患者进行评估,如果必要,实施替代治疗。

13.本品含有12.5mg/剂的乳糖,这一数值通常在乳糖不耐受的人群中无问题。

14.应特别小心转入本品治疗的患者,特别是那些曾经使用过全身皮质激素治疗而怀疑肾上腺功能损害的患者。任何吸入型皮质激素都有可能引起全身反应,特别是长期大剂量使用,但其出现与口服皮质激素相比要少得多。可能出现的全身作用包括库兴氏综合征(Cushing'sSyndrome),库兴样特征(Cushingoidfeatures)、肾上腺抑制、儿童和青少年生长发育迟缓、骨矿物密度降低、白内障和青光眼。因此将吸入型皮质激素的剂量逐渐调整至可维持有效控制的最小维持剂量是很重要的。

15.建议长期接受吸入型皮质激素治疗的儿童定期检查身高。

16.个别患者对吸入型皮质激素的反应比其他多数患者敏感。

17.由于存在肾上腺反应不足的可能,患者在由口服皮质激素转为吸入皮质激素时,应特别谨慎,并定期监测肾上腺皮质功能。

18.全身性治疗应在开始使用吸入皮质激素的同时,逐步撤销。并鼓励患者携带一皮质激素警告卡,指明在紧急的时候可能需要的附加治疗。

19.非常罕见血糖水平增高(参见【不良反应】)的报道。有糖尿病史的患者应慎用。

20.一项对健康志愿者进行的药物相互作用的临床试验显示,利托那韦(ritonavir,一种高效细胞色素酶P4503A4抑制剂)可使丙酸氟替卡松血药浓度大幅度增加,导致血清皮质醇浓度的明显降低。上市后的临床使用显示,曾有同时接受丙酸氟替卡松和利托那韦治疗的患者出现具有临床意义的药物相互作用,导致系统糖皮质激素效应,包括Cushing's综合征及肾上腺功能抑制。因此,应避免将丙酸氟替卡松与利托那韦合用。只有当药物对患者的预期收益超过系统糖皮质激素副反应时,才能考虑同时给予丙酸氟替卡松和利托那韦。

21.在应激状态或择期手术阶段,应考虑肾上腺功能损害的可能性,并选择适量的糖皮质激素治疗。

22.吸入型丙酸氟替卡松的益处应为可将口服皮质激素减小到最低需求量。然而,患者由口服皮质激素治疗改为吸入型丙酸氟替卡松治疗时,在一段时间内会存在肾上腺储备损害的危险。曾经需要大剂量皮质激素紧急治疗的患者也可能发生危险。这类患者在选择方案前应接受特别的检查以确认肾上腺功能损害的程度。在急症(医疗和手术)可能会引起应激时,应考虑肾上腺功能损害的可能性,并选择合适的皮质激素治疗。在选择方案时,需临床专家对肾上腺功能的损害程度进行评估。

23.在美国进行的一项大规模临床研究(SMART研究)比较了在常规治疗基础上,SEREVENT(施立稳即沙美特罗,舒利迭的一种成分)添加治疗和安慰剂添加治疗之间的安全性。该研究数据显示,接受SEREVENT的患者中哮喘相关性死亡例数显著增加。该研究数据还显示,与使用安慰剂相比,使用SEREVENT的非洲裔美国患者中,与呼吸系统相关的严重事件或死亡危险性更大。目前尚不知道,这种情况是否是由药物遗传学因素或其他因素引起,设计SMART研究的目的不是用来明确合并使用吸人性糖皮质激素是否能改变哮喘相关死亡的风险。

24.一项药物相互作用的研究中观察到,合并使用全身给药的酮康唑会增加SEREVENT(有效成分为沙美特罗)的暴露量。这可能导致心电图QTc间期延长。当强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑)与SEREVENT联合治疗时,应小心谨慎。

25.尚无关于本品对驾车和操作机器影响的专门研究,但这两种药的药理学均未提示会有任何影响。

【儿童用药】

参见【用法用量】和【注意事项】。

【老年患者用药】

参见【用法用量】和【注意事项】。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1.人类妊娠与哺乳期间使用沙美特罗和丙酸氟替卡松尚无足够经验。

2.在对动物的生殖毒性研究中,无论单独用药或联合用药,全身性暴露于过量的强效β2-肾上腺素受体激动剂和糖皮质激素时,均发现对胎儿的预期影响(参见【药理毒理】)。

3.在使用这两类药物的广泛临床经验中,未发现上述现象与治疗剂量有相关作用的证据。沙美特罗昔萘酸盐与丙酸氟替卡松均未显示潜在的遗传毒性。

4.在吸人治疗剂量后,沙美特罗与丙酸氟替卡松的血浆浓度都很低,因此在人乳中的浓度很可能相应也很低。这在对哺乳期动物的研究中得到了证据,乳汁中检测到的药物浓度很低。沙美特罗和丙酸氟替卡松都可以排泄到大鼠乳汁中。尚无关于人乳的资料。

5.妊娠和哺乳期间,只有在预期对母亲的益处超过任何对胎儿或孩子的可能危害时才考虑用药。妊娠妇女用药,应将丙酸氟替卡松的剂量调整至可充分控制哮喘症状的最低有效剂量。

6.尚无有关人类哺乳期用药的资料。沙美特罗和丙酸氟替卡松均可分泌到大鼠的乳汁中。只有当预期的对母亲的益处大于可能对儿童造成的危险时方可考虑将本品用于哺乳期妇女。

【药物相互作用】

本品曾与常用于哮喘或COPD患者的其他药物,包括短效β2肾上腺素受体激动剂,甲基黄嘌呤,和经鼻吸入式皮质激素联合使用,无不良药物相互作用.本品尚未进行正式的药物相互作用的研究。

短效β2肾上腺素受体激动剂:在由哮喘患者参加的临床试验中,使用本品的166名成年和12岁或以上青少年患者对沙丁胺醇的平均日需求量约为1.3吸/天,范围为0到9吸/天。在这些试验中,有5%使用本品的患者在12周试验期间,平均每日吸入沙丁胺醇6吸或以上。在平均每日吸入6吸或以上的患者中没有发现心血管系统不良反应的发生频次增加。

在一项COPD临床试验中,使用本品50mg/250mg的患者对沙丁胺醇的平均日需求量为4.1吸/天。在24周试验期间,26%使用本品的患者平均每天吸入沙丁胺醇6吸或以上。在平均每日吸入6吸或以上的患者中没有发现心血管不良反应的发生频次增加。

甲基黄嘌呤:成人和12岁及以上青少年患者使用本品同时口服或静脉用甲基黄嘌呤(如氨茶碱, 茶碱)的影响尚未完全评估。由哮喘患者参加的临床试验中,每天2次接受本品50mg/100mg, 50mg/250mg或50mg/500mg治疗的患者中,有39名合并使用茶碱治疗,304名不合并使用茶碱治疗,两组患者的不良事件发生率相似。在每天2次使用沙美特罗50mg和丙酸氟替卡松500mg的患者中,合并使用茶碱者(N = 39)与不合并使用茶碱者(N = 132)相比,也得出近似的结果。

在COPD临床试验中,每天2次接受本品50mg/250mg合并茶碱治疗的17名患者和只接受本品不合并使用茶碱的161名患者的不良事件发生率相似。根据现有数据,联合使用本品和甲基黄嘌呤并不改变不良事件的发生情况。

丙酸氟替卡松鼻喷雾剂:在成人和12岁及以上青少年患者使用本品的临床试验中,合用丙酸氟替卡松鼻喷雾剂(FLIXONASE)50mg者 (N = 46)和未合用者(N = 130)之间,不良事件和对HPA轴的影响无差异。

单胺氧化酶抑制剂和三环抑制剂:当患者在使用单胺氧化酶抑制剂或三环类抑制剂治疗时使用本品应非常谨慎,或在停用这些药物的2周内使用本品也应非常谨慎。因为沙美特罗对血管系统的影响可能被这类药物加强。

β肾上腺素受体阻滞剂:β肾上腺素受体阻滞剂不仅阻滞β肾上腺素受体激动剂(如沙美特罗)的肺部作用,而且可能使哮喘患者产生严重的支气管痉挛。因此,哮喘患者一般不应使用β肾上腺素受体阻滞剂。但是在某些情况下,哮喘患者除了使用β肾上腺素阻滞剂外别无他法,则应慎用并考虑心脏选择性β肾上腺素受体阻滞剂。

酮康唑和SEREVENT(有效成分为沙美特罗)合用时将会导致血浆中沙美特罗的暴露量明显增加(Cmax的1.4倍,AUC的15倍),这可能引起心电图QTc间期延长(参见【注意事项】及【药代动力学】)。

利尿剂: β肾上腺素受体激动剂可能急剧加重排钾利尿剂(如袢利尿剂或噻嗪类利尿剂)引起的心电图变化和(或)低钾血症,尤其是当超过β肾上腺素受体激动剂的推荐剂量时。尽管临床意义尚不明确,建议谨慎联合使用β肾上腺素受体激动剂和排钾利尿剂。

细胞色素酶P450抑制剂: 丙酸氟替卡松是细胞色素酶P450 3A4酶的底物。对健康受试者进行的丙酸氟替卡松水合鼻喷雾剂的药物相互作用研究表明利托那韦(细胞色素酶P450 3A4强效抑制剂)能显著增加血浆中丙酸氟替卡松的含量,引起血浆皮质醇浓度降低(参见【药代动力学】:丙酸氟替卡松:药物相互作用)。在上市后使用中,已报道联合应用丙酸氟替卡松和利托那韦有明显的药物相互作用,导致皮质醇全身性反应,包括库兴氏综合征和肾上腺功能抑制。因此不推荐同时使用丙酸氟替卡松和利托那韦,除非对病人可能的益处大于皮质醇全身性副作用对病人的危险。

在一项对8名健康成人志愿者进行安慰剂对照的交叉试验中,联合应用单剂吸入性丙酸氟替卡松(1000mg)和多剂酮康唑(200mg),结果显示丙酸氟替卡松血浆含量增加,血浆皮质醇AUC减少,对皮质醇的尿路排泄无影响。当本品与酮康唑或其他细胞色素酶P450 3A4抑制剂合用时需谨慎。

【药物过量】

有关舒利迭®,沙美特罗和/或与丙酸氟替卡松使用时,药物过量的资料如下:

沙美特罗替卡松粉吸入剂:

大鼠吸入沙美特罗3.6 mg/kg(相当于成人和儿童按照mg/m[sup]2[/sup]计算的日推荐最大吸入剂量的约290倍和140倍)和丙酸氟替卡松1.9 mg/kg(相当于成人和儿童按照mg/m[sup]2[/sup]计算的日推荐最大吸入量的约15倍和35倍)单剂联合使用没有发生死亡。

沙美特罗:

沙美特罗过量可能出现β肾上腺素过度刺激的体征与症状,和(或)发生【不良反应】列出的任何体征或症状,或这些体征症状加重。例如,惊厥,心绞痛,高血压或血压过低,达到200次/分的心动过速,心律失常,神经过敏,头痛,震颤,肌肉抽筋,口干,心悸,恶心,头晕,乏力,精神萎靡及失眠。沙美特罗过量可能加重与β肾上腺素受体激动剂相关的药理学副作用,包括心动过速和(或)心律失常,震颤,头痛,肌肉抽筋。沙美特罗过量可能导致有临床意义的QTc间期延长,后者产生室性心律失常。过量使用的其他表现可能包括低钾症和高糖血症。

与所有拟交感神经药物相同,滥用沙美特罗可能引发的心脏骤停甚至死亡。

治疗包括停用沙美特罗及适当的对症治疗。可以考虑合理使用心脏选择性的β肾上腺素受体阻滞剂,但要考虑到这种治疗可能产生支气管痉挛。无足够的证据证明透析是否对沙美特罗使用过量有益。在过量使用的情况下建议心脏监护。

大鼠吸入2.9mg/kg沙美特罗(相当于成人和儿童按照mg/m[sup]2[/sup]计算的每日最大推荐吸入剂量的约240和110倍)没有发生死亡。狗吸入0.7mg/kg沙美特罗(相当于成人和儿童按照mg/m[sup]2[/sup]计算的日推荐最大吸入剂量的约190和90倍)没有发生死亡。给予小鼠口服150mg/kg沙美特罗(相当于成人和儿童按照mg/m[sup]2[/sup]计算的日推荐最大吸入剂量的6100和2900倍)没有发生死亡;给予小鼠口服1000mg/kg沙美特罗(相当于成人和儿童按照mg/m[sup]2[/sup]计算的日推荐最大吸入剂量的81000和38000倍)没有发生死亡。

丙酸氟替卡松:

急性吸入丙酸氟替卡松超过推荐剂量时会导致暂时性肾上腺功能抑制。由于肾上腺功能通常于数日内恢复,无需紧急处理。

慢性丙酸氟替卡松过量可能会导致肾上腺功能亢进的症状/体征。健康受试者单剂吸入4000mg的丙酸氟替卡松干粉和单剂吸入1760 或 3520mg丙酸氟替卡松干粉都能良好耐受。健康受试者每天两次吸入1320mg丙酸氟替卡松干粉,持续7到15天也能良好耐受。健康受试者每天重复口服高达80 mg,连续10天和病人每天口服高达20mg,连续42天都能良好耐受。不良反应的程度都是轻到中度,不良反应的发生率在治疗药物组和安慰剂组之间相似。小鼠的半数致死量]1000 mg/kg (相当于成人和儿童按照mg/m[sup]2[/sup]计算的日推荐最大吸入剂量的约4100倍和9600倍),大鼠的皮下注射半数致死量]1000 mg/kg(相当于成人和儿童按照mg/m[sup]2[/sup]计算的日推荐最大吸入剂量的约8100倍和19200倍)

如果长期持续使用超过推荐剂量的舒利迭,可能导致明显的肾上腺功能抑制。非常罕见急性肾上腺危象的报道,主要发生于长期(几个月或几年)使用超过推荐剂量的儿童中。观察到的特征是低血糖伴随意识降低和/或惊厥。可能触发急性肾上腺危象的情况包括发生外伤、外科手术、感染或任何快速减少丙酸氟替卡松成分剂量。不推荐患者使用超过推荐剂量的舒利迭®。

患者由医生定期再评估,并将药量逐渐调整至能有效控制哮喘的最低维持剂量。(参见【用法用量】部分)

【药理毒理】

作用机制: 本品含有沙美特罗与丙酸氟替卡松,两者有不同的作用方式。沙美特罗起控制症状的作用,而丙酸氟替卡松改善肺功能并预防病情恶化。本品能为同时使用β-受体激动剂和吸入型皮质激素治疗的患者提供更方便的方案。两种药物的各自作用机制阐述如下: 沙美特罗: 1.沙美特罗有一条能与受体外点结合的长侧链的选择性长效(12小时)β2-肾上腺素受体激动剂。与推荐剂量的传统的短效β2-受体激动剂相比,沙美特罗的药理特性可提供更有效的针对组胺诱导的支气管收缩的保护作用,并产生至少持续12小时的更持久的支气管扩张作用。 2.体外试验表明沙美特罗可抑制人肺部肥大细胞介质(如J组胺、白三烯和前列腺素D2)的释放,是强有力的长效抑制剂。 3.沙美特罗能抑制人体吸入过敏原后的速发与迟发反应,对后者的作用在单剂吸入后能持续30多个小时,直至不再有明显的支气管扩张作用。单剂沙美特罗可减弱支气管高反应性。这些特性提示沙美特罗还有非支气管扩张剂的活性,但其全面的临床意义尚不清楚。这一机制不同于皮质激素的抗炎作用。 丙酸氟替卡松: 1.吸入推荐剂量的丙酸氟替卡松在肺内产生有效的糖皮质激素抗炎作用,因而减轻哮喘的症状及恶化,而无使用全身性皮质激素的不良反应。 2.在长期吸入丙酸氟替卡松治疗期间,即使使用了儿童及成人的最大推荐剂量,肾上腺皮质激素的每日分泌量仍保持在正常范围以内。当由其它的吸入皮质激素改换过来后,尽管过去及现在间断使用口服皮质激素,肾上腺皮质激素的每日分泌量仍逐渐改善,这表明在吸入丙酸氟替卡松时肾上腺功能可恢复至正常。在长期治疗中,肾上腺储备也保持正常,用刺激试验时可检测到正常的增值。尽管如此,必须牢记任何由过去治疗而遗留的肾上腺储备的受损可能会持续相当长时间(参见【注意事项】)。

临床前安全资料

沙美特罗昔萘酸盐与丙酸氟替卡松的安全性已由动物毒性试验广泛评价。只在剂量超过人类中使用的推荐用量时才会出现有意义的毒性,并且都是预期的强效β2肾上腺受体激动剂和糖皮质激素的反应。

动物生殖实验中,糖皮质激素可诱发畸变(腭裂,骨骼畸形)。然而,并未证实上述现象与人使用推荐剂量的糖皮质激素有相关性。动物研究表明只有暴露于高剂量的沙美特罗昔萘酸盐中才会出现胚胎毒性。对大鼠给予沙美特罗与丙酸氟替卡松时,出现预期的糖皮质激素所导致的异常:发生脐动脉位置改变和枕骨位骨化不完全的机率增加。

在长期研究中,沙美特罗昔萘酸盐可导致大鼠卵巢系膜和小鼠子宫良性平滑肌瘤。

啮齿动物对这些药物诱致肿瘤的形成敏感。沙美特罗被认为对人类不具明显的致癌危险。

沙美特罗与丙酸氟替卡松大剂量合用时在心血管方面有一定的相互作用。在大鼠中,可暂时性引起轻度心房心肌炎和局灶性冠状动脉炎,常规用药后可缓解。联合用药与单用沙美特罗相比,狗的心率增加水平更高。在对人的研究中,尚未发现有临床意义的严重心血管副作用。

在动物中,联合用药并不改变其他种类相关的毒性。

【药代动力学】

沙美特罗/丙酸氟替卡松

成人,12岁及12岁以上的青少年患者:

对健康成年受试者给予本品后,丙酸氟替卡松会在1到2小时后达到血浆峰浓度,而沙美特罗的血浆峰浓度约在5分钟后达到。

在一项单剂,交叉试验中,给予14位健康成年受试者高于推荐剂量的本品。给予以下3种2吸治疗:本品50mg/500mg,合并吸入丙酸氟替卡松干粉500mg和沙美特罗干粉50mg,或单用丙酸氟替卡松干粉500mg。丙酸氟替卡松的平均血浆峰浓度分别是107, 94和120 pg/mL,沙美特罗的平均血浆峰浓度分别是200和150 pg/mL,表明丙酸氟替卡松和沙美特罗的系统暴露量无明显变化。

在一项重复给药的试验中,给予45位青少年和成人哮喘患者最高推荐剂量的本品。给予以下每天2吸治疗:本品 50mg/500mg,合并吸入丙酸氟替卡松干粉500mg和沙美特罗干粉50mg,或单用丙酸氟替卡松干粉500mg。丙酸氟替卡松的平均稳态血浆峰浓度分别是57, 73和70 pg/mL,表明丙酸氟替卡松的系统暴露量无明显变化。此项试验中未检测沙美特罗的血浆浓度。

没有观察到丙酸氟替卡松和沙美特罗在排泄物中的明显变化。给予本品后,丙酸氟替卡松的终末半衰期平均为5.33 到7.65小时,这和合并吸入沙美特罗时,或单用丙酸氟替卡松时所报告的终末半衰期相似(平均5.30 到6.91小时)。没有沙美特罗在给予本品或合并吸入丙酸氟替卡松后,终末半衰期的报道。

儿童患者:在4到11岁哮喘患儿中进行的一项临床试验中,61位患者每天两次使用准纳器给予50 和100mg 丙酸氟替卡松吸入干粉后20到40分钟,检测丙酸氟替卡松的浓度。血浆浓度很低,其范围为未检测到(大约血浆样本的80%)到88 pg/mL。50mg和100mg剂量水平的丙酸氟替卡松平均血浆峰浓度分别为5和8 pg/mL。

特殊人群:没有进行本品正规药代动力学研究,用以发现性别差异。在特殊人群,如老年患者,肝脏或肾脏损伤的患者中,也未进行这样的研究。

药物相互作用:在重复和单次剂量的研究中,吸入本品,在丙酸氟替卡松和沙美特罗之间的系统暴露量方面,无明显的药物相互作用证据。

在动物及人体内均无证据表明经吸入途径同时使用沙美特罗与丙酸氟替卡松会影响两成分各自的药代动力学。因此从药代动力学的角度来说两种成分可以分开考虑。

由15个健康受试者参加的一项安慰剂对照,交叉药物相互作用研究中,同时使用SEREVENT(50mcg,一天两次吸入)及CYP3A4抑制剂酮康唑(400mg,一天一次口服)治疗7天,导致血浆中沙美特罗的暴露量明显增加(Cmax的1.4倍,AUC的15倍)。重复给药后,不增加沙美特罗蓄积量。3名受试者因出现心电图QTc间期延长或伴有窦性心动过速的心悸而退出SEREVENT和酮康唑联合使用。其余12名受试者同时使用SEREVENT和酮康唑,没有对心率、血钾或QTc间期产生有临床意义的影响(参见【注意事项】及【药物相互作用】)。

沙美特罗:

沙美特罗在肺局部起作用,因此血浆水平并不作为治疗指标。另外,关于沙美特罗的药代动力学的资料是有限的,因为吸入治疗剂量后的药物血浆浓度很低(约200pg/ml或更低),检测血浆中的药物有技术上的困难。

常规使用沙美特罗后,可在体循环中监测到羟萘甲酸,其稳态浓度达到约100ng/ml。这样的浓度比毒性研究时观察到的稳态水平要低1000倍以上。在长期(12个月以上)常规用药的气道阻塞的患者中,未见到有害作用。

吸收:因为治疗剂量很小,在吸入推荐剂量(每天2次的沙美特罗吸入干粉50mg)的沙美特罗后,其系统水平很低或不能测定。7位哮喘患者每天2次给予50mg沙美特罗吸入干粉长期治疗后,血浆中的沙美特罗从5到45分钟可被测出,血浆浓度很低,平均峰浓度是20分钟达167 pg/mL,重复给药时,并无畜积。

分布:在体外,沙美特罗与血浆蛋白质的结合率平均为96%,每毫升血浆沙美特罗浓度范围从8到7722 ng,远高于给予沙美特罗治疗剂量后所达到的浓度。

代谢:沙美特罗主要通过羟基化代谢,随后主要经粪便排除。在尿或粪便中,未发现明显数量的原形沙美特罗。

排出:2个健康成年受试者经口接受放射标记的沙美特罗1mg ,7天内分别约有25% 和60%放射标记的沙美特罗通过尿或粪便排出。终末清除半衰期约是5.5 小时。

昔奈酸盐无明显的药理活性。其有高度的蛋白结合率(]99%)和长达11天的半衰期。

特殊人群:肝损伤者:由于沙美特罗主要通过肝代谢,肝功能损害会导致血浆中沙美特罗蓄积,因此肝病患者应被严密监测。

其他:没有对其他特殊人群使用沙美特罗进行正规的药代动力学研究。

丙酸氟替卡松:

分别从含有吸入给药后的药代动力学数据的研究中,或含有静脉给药后的药代动力学数据的研究中,或者通过比较这种研究中的药代动力学数据,对现有的每一种吸入装量的丙酸氟替卡松的绝对生物利用度进行了评价。在健康成人受试者中,评价了不同吸入装置的丙酸氟替卡松的绝对生物利用度,分别为:丙酸氟替卡松准纳器(Accuhaler/Diskus)为7.8%,丙酸氟替卡松碟式吸入器(Diskhaler)为9.0%,丙酸氟替卡松Evohaler吸入器为10.9%,沙美特罗丙酸氟替卡松Evohaler吸入器为5.3%,沙美特罗丙酸氟替卡松准纳器(Accuhaler/Diskus)为5.5%。曾观察到哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者吸入丙酸氟替卡松后系统暴露降低。

吸收:丙酸氟替卡松局部作用于肺部,因此血浆水平不能预测其治疗作用。对标记的和未标记药物,使用口服剂量的研究显示,由于肠道和肝的不完全吸收和系统前代谢作用,丙酸氟替卡松的口服系统生物利用度可忽略不计([1%)。相反,输送到肺部的丙酸氟替卡松中,则大部分被全身吸收。丙酸氟替卡松由准纳器装置输送到健康志愿者,其系统生物利用度约为18%。

成人哮喘患者(N = 11)每天两次使用准纳器给予500mg丙酸氟替卡松吸入干粉后,丙酸氟替卡松的稳态血浆峰浓度为从无法显示到266pg/mL。平均血浆浓度为110pg/mL。

慢性阻塞性肺疾病患者每天两次使用准纳器吸入250mg丙酸氟替卡松治疗,其稳态血浆峰浓度平均为53pg/mL(范围为19.3 到159.3pg/mL)

分布:静脉给药后,丙酸氟替卡松出现迅速的起始处置相(initial disposition phase),这与它的高脂溶性和组织结合率相一致。其分布容量为4.2 L/kg。

丙酸氟替卡松与人血浆蛋白平均结合率为91%,与红细胞的结合是微弱的,可逆的,与人皮质激素传递蛋白无明显结合。

代谢:丙酸氟替卡松的总体清除率高(平均为1093 mL/min),肾清除率所占比例低于总体清除率的0.02%。人体中发现的唯一循环代谢物是通过细胞色素酶P450 3A4途径形成的,丙酸氟替卡松的17β‑羧酸衍生物。与体外,与母药相比,此代谢物对人肺细胞液中的皮质激素受体亲和力较低(约1/2000),在动物实验中,药理学活性可忽略不计。对使用经培养的人肝肿瘤细胞的体外实验中所发现的其他代谢物,在人体内则未发现。

排除:静脉给药后,丙酸氟替卡松有多指数动力参数,其终末清除半衰期约为7.8小时。放射标记的口服剂量中,低于5%以代谢物形式经尿液排泄,而剩下部分经粪便以代谢物和母药形式排泄。

特殊人群:肝损伤:由于丙酸氟替卡松主要通过肝脏代谢清除,所以肝功能损伤会引起丙酸氟替卡松在血浆中聚积。因此肝病患者服用本品时需严密监视。

性别:9位女性和16位男性哮喘患者每天2次使用准纳器给予500mg丙酸氟替卡松吸入干粉,以及14位女性和43位男性COPD患者每天2次使用250或500mg,获取了全面的药代动力学情况。未观察到丙酸氟替卡松的药代动力学有总体差异。

年龄:57位COPD患者(年龄从40到82岁)每天2次使用250或500mg丙酸氟替卡松,未观察到年龄和系统暴露量间的关联。

其他:没有对其他特殊人群进行正规的药代动力学研究。

药物相互作用:丙酸氟替卡松是细胞色素酶P450 3A4的底物。根据一项18名健康受试者参加的,多剂量,交叉药物相互作用研究,不推荐丙酸氟替卡松和强效细胞色素酶P450 3A4抑制剂,利托那韦合并使用。丙酸氟替卡松水溶性鼻喷雾剂(每天200mg)与利托那韦(100mg,每天2次)合并使用7天,在大多数受试者中,未检测到单用丙酸氟替卡松水溶性鼻喷雾剂后的血浆浓度([10 pg/mL),而可监测到峰浓度值Cmax(平均为11.9 pg/mL [范围, 10.8 to 14.1 pg/mL] 和 AUC(0-t) 平均为 8.43 pg•hr/mL [范围, 4.2 to 18.8 pg•hr/mL])。在合并使用利托那韦和丙酸氟替卡松水溶性鼻喷雾剂后,丙酸氟替卡松的Cmax and AUC(0-t)分别增加到318 pg/mL (范围, 110 to 648 pg/mL) 及 3102.6 pg•hr/mL (范围, 1207.1至5662.0 pg•hr/mL)。丙酸氟替卡松血浆暴露量明显增加导致AUC下的血浆皮质醇面积明显增加(86%)。

应慎用其他强效细胞色素酶P450 3A4抑制剂和丙酸氟替卡松联合使用。在一项药物相互作用研究中,合并使用经口吸入丙酸氟替卡松(1000mg)和酮康唑 (200 mg 一天一次)会导致丙酸氟替卡松血浆暴露量增加和血浆皮质醇的AUC减少,但对皮质醇尿排泄物没有作用。

在另一项多次给药的药物相互研究中,联合使用经口吸入丙酸氟替卡松(500mg,一天2次)和红霉素(333mg,一天3次)不会影响丙酸氟替卡松的药代动力学。

【贮 藏】

于30℃以下,干燥处

【包 装】

60泡/盒。

【有 效 期】

18个月

【批准文号】

50μg/250μg:H20150324

50μg/500μg:H20150325

【生产企业】

Laboratoire GlaxoSmithKline(法国)


【注意】

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