富马酸替诺福韦二吡呋酯片

【药品名称】

通用名称：富马酸替诺福韦二吡呋酯片

【成份】

本品主要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯，其化学名称为：9-((R)-2-((双(((异丙氧基羰基)氧基(甲氧基)氧膦基)-丙基)腺嘌呤富马酸盐（1:1）。

分子式：C19H30N5O10.C4H4O4

分子量：635.52

【性状】

本品为淡蓝色杏仁状薄膜衣片，除去包衣后显白色。

【适应症】

1.适用于慢性乙肝成人和≥12岁的患者

2.适用于其他抗逆转变病毒药物联用，治疗成人HIV-1感染。

【规格】

300mg

【用法用量】

剂量为每次300mg（一片），每日一次，口服，不受饮食影响。

【不良反应】

说明书中的其它小节中，也对以下不良反应进行了讨论（参见[注意事项]）：乳酸酸中毒/伴有脂肪变性的重度肝肿大；中断治疗后乙肝恶化；新发作或恶化的肾损害；骨矿物质密度下降；免疫重建综合征。

【禁忌】

富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于先前对本药物中任何一种成份过敏的患者。

【注意事项】

乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性：

单独使用核苷类似物治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性的报告，包括出现致死病例。这些病例大多数发生在女性中。肥胖及对核苷的长期暴露可能是危险因素。在有已知肝病危险因素的患者中给予核苷类似物时要特别注意；然而，在没有已知危险因素的患者中也曾经有病例报告。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高），应当暂停富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。

中断治疗后乙肝恶化：

对感染HBV但中断富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者必须严密监测，包括临床及实验室随访在停止治疗后还要持续至少几个月的时间。如果条件适当，可以准许患者重新开始抗乙肝病毒治疗。

新出现的或更严重的肾功能损害：

替诺福韦主要通过肾脏清除。使用富马酸替诺福韦二吡呋酯时，曾有其引起肾功能损害的报告，包括出现急性肾衰和Fanconi综合征（肾小管损伤伴严重低磷酸血症）的病例（参见[不良反应]上市后经验）。

建议在开始治疗前以及使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间临床上适当时对所有患者进行肌酐清除率计算。对有肾功能损害风险的患者，包括先前在接受阿德福韦酯治疗时经历过肾脏不良事件的患者，应定期监测计算出的肌酐清除率和血清磷。

建议对所有肌酐清除率低于50 mL/min的患者调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期，并密切监测其肾功能（参见[用法用量]）。

在按照剂量调整指导接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的肾功能损害患者中，目前还没有可用的安全性或疗效数据，所以应当对接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的潜在受益和肾毒性的潜在风险进行评估。

如果目前或近期曾使用过有肾毒性的制剂，应当避免使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。

与其他药物联用：

富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用，包括：依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，艾维雷韦/克比司特/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，或恩曲他滨替诺福韦。

富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与阿德福韦酯联合给药（参见[药物相互作用]）。

HIV-1和HBV合并感染的患者：

因存在HIV-1耐药风险，富马酸替诺福韦二吡呋酯仅可作为抗逆转录病毒联合治疗方案的一部分用于HBV和HIV-1合并感染患者。

所有HBV感染患者开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前应进行HIV-1抗体检查。也建议所有HIV-1感染患者开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前进行慢性乙肝的检查。

骨矿物质密度下降：

在有病理性骨折或有骨硬化症或有骨流失风险的成人及12或12岁以上儿童患者中，应当考虑骨监测。尽管没有对补充钙和维生素D的作用进行研究，但这样的补充可能对所有患者都有益。如果怀疑有骨异常，应当进行适当的会诊。

成人患者：

在研究903的144周期间，试验的两个治疗组中都发现接受过富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的HIV感染的成人受试者中，腰椎和髋部的骨密度（BMD）相对于基线下降。在第144周，与接受司他夫定拉米夫定依非韦伦的受试者相比（-1.0％±4.6），接受富马酸替诺福韦二吡呋酯拉米夫定依非韦伦治疗的受试者腰椎骨密度相对于基线值的下降平均百分比明显较高（-2.2％±3.9）。这两个治疗组中髋部骨密度的变化相似（富马酸替诺福韦二吡呋酯组为-2.8％±3.5，司他夫定组为-2.4％±4.5）。2个治疗组中，骨密度的下降大部分发生在试验的前24-48周，直至第144周，下降保持稳定。接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的受试者中有28％，接受司他夫定治疗的受试者中有21％的受试者腰椎的骨密度丢失至少5％或髋部的骨密度丢失最少7％。富马酸替诺福韦二吡呋酯组中有4名受试者、司他夫定组中有6名受试者报告了临床上相关的骨折（手指和脚趾除外）。此外，相对于司他夫定组，富马酸替诺福韦二吡呋酯组中骨代谢的生化标记物（血清骨特异性碱性磷酸酶、血清降钙素、血清羧基端肽、尿氨基端肽）显著升高，提示骨转化增加。富马酸替诺福韦二吡呋酯组中血清甲状旁腺激素水平和1,25维生素D水平也较高。除了骨特异性碱性磷酸酶以外，这些变化结果都保持在正常范围内。

12或12岁以上儿童患者：

12岁至18岁以下慢性乙肝儿童受试者中实施的一项临床试验（研究115）显示，富马酸替诺福韦二吡呋酯和安慰剂治疗组在72周内平均腰椎BMD均整体出现升高，与青少年人群预期结果一样。富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组受试者基线至第72周的腰椎BMD和全身BMD（分别为5％和3％）低于安慰剂组受试者的BMD（分别为8％和5％）。富马酸替诺福韦二吡呋酯组三名受试者和安慰剂组两名受试者在第72周时出现显著（大于4％）腰椎BMD丢失。基线时，富马酸替诺福韦二吡呋酯随机入组受试者的平均BMDZ评分显示，腰椎为-0.43，全身为-0.20，随机入组安慰剂组的平均BMDZ评分显示，腰椎为-0.28，全身为-0.26。富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗72周的受试者中，BMDZ评分平均变化显示，腰椎-0.05，全身-0.15，安慰剂组受试者分别为0.07和0.06。与HIV感染的儿童患者研究结果一样，骨骼生长（身高）未受影响。

富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的骨密度和生化标记物变化对长期骨健康和未来骨折风险的影响仍然未知。

曾经报道过与使用富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的骨软化症（与近端肾小管病变有关并可能造成骨折）病例。（参见[不良反应]上市后经验）

脂肪重新分布：

接受抗逆转录病毒联合治疗的HIV感染患者中，曾经观察到体脂重新分布/堆积包括向心性肥胖、项背脂肪增加（水牛背）、周围消瘦、面部消瘦、胸部增大和柯兴氏样面容。这些现象发生的机制和长期后果目前未明确。因果关系尚未确立。

免疫重建综合征：

接受包括富马酸替诺福韦二吡呋酯在内抗逆转录病毒联合治疗的HIV感染患者中，曾经报告过免疫重建综合征。在抗逆转录病毒联合治疗的初期，免疫系统应答的患者有可能对顽固性或残余的机会性感染（例如鸟结核分枝杆菌感染、巨细胞病毒、肺孢子菌肺炎（PCP），或结核）产生炎症性应答，对此有必要更进一步评价和治疗。

此外，曾有在免疫重建时发生自身免疫失调（例如格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利综合征）的报告，然而，发病的时间更多样化，也可能在开始治疗后数个月内发生。

早期病毒学失败：

HIV感染受试者中的临床试验证明，与包含两种核苷逆转录酶抑制剂和一种非核苷逆转录酶抑制剂或一种HIV蛋白酶抑制剂的三联药物治疗方案相比，某些只包含三种核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）的药物治疗方案总体上效用性较弱。尤其应考虑到已有早期病毒学失败和高耐药性的报告。因而应谨慎使用三联核苷治疗方案。对使用三联核苷类方案治疗的患者，应仔细监测并考虑改进疗法。

【儿童用药】

研究115中，106名HBeAg阴性（9％）和阳性（91％）12至18岁以下慢性HBV感染受试者随机接受富马酸替诺福韦二吡呋酯300 mg（N=52）或安慰剂（N=54）双盲治疗72周。研究入选时，平均HBV DNA值为8.1log10拷贝/mL，平均ALT值为101 U/L。富马酸替诺福韦二吡呋酯组52名受试者中，20名核苷/核苷酸初治受试者，32名核苷/核苷酸经治受试者。32名核苷/核苷酸经治受试者中31人接受过拉米夫定治疗。72周时，富马酸替诺福韦二吡呋酯组88％（46/52）受试者和安慰剂组0％（0/54）受试者达HBV DNA<400拷贝/mL。基线时ALT异常的受试者中，富马酸替诺福韦二吡呋酯组74％（26/35）受试者在第72周时ALT复常，而安慰剂组为31％（13/42）受试者。富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组1名受试者在研究前72周期间出现持续HBsAg转阴和抗HBs血清转换。

富马酸替诺福韦二吡呋酯在12岁以下或体重低于35 kg的慢性乙肝儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

【老年用药】

富马酸替诺福韦二吡呋酯的临床试验没有入选足够数量的年满65岁或以上的受试者，无法判定他们的应答是否与较年轻的受试者的应答不同。一般而言，老年患者选择剂量应当谨慎，切记他们肝、肾、心功能下降，并发疾病或正在使用其他药物治疗的几率增加。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

美国妊娠分级B类：

在大鼠和家兔中进行了生殖研究，根据体表面积比较的剂量最高分别为人的14和19倍，结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育力受损害或对胚胎有伤害。然而，没有在妊娠妇女中进行过充分及有良好对照的研究。由于动物生殖研究并不是总能预测人的反应，因此在妊娠期内不应使用富马酸替诺福韦二吡呋酯，除非十分需要。

哺乳妇女：

美国疾病控制和预防中心建议，HIV-1感染的妇女不应以母乳喂养她们的婴儿，以避免出生后HIV-1传播的风险。在人类中，取自产后一周内的五名HIV-1感染妇女的乳液样本显示，替诺福韦被分泌到人乳中。这种暴露对哺乳期婴儿的影响尚未明确。因为HIV-1传播和严重的不良反应都有可能在哺乳婴儿中发生，所以母亲如果正在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗，应当要求她们不要以母乳喂养。

【药物过量】

在高于富马酸替诺福韦二吡呋酯300 mg治疗剂量时的临床经验很有限。研究901中，有8名受试者接受了持续28天的口服富马酸替诺福韦二吡呋酯600 mg治疗。没有发生严重不良反应的报告。更高剂量可能产生的影响尚不清楚。

如果发生服用过量，必须监测患者是否有中毒的证据，如有必要，应采用标准的支持性治疗方案。

替诺福韦能够被血液透析有效清除，萃取系数大约为54％。富马酸替诺福韦二吡呋酯300 mg单次给药后，1次4小时的血液透析大约能清除替诺福韦给药剂量的10％。

【药物相互作用】

富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌酐联合给药时应当谨慎，接受联合用药的患者应当密切监测与去羟肌酐有关的不良事件。在出现与去羟肌酐相关的不良反应的患者中，应当停用去羟肌酐。

与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药时，去羟肌酐的最大血清浓度（Cmax）和血浆浓度时间曲线下面积（AUC）显著升高（参见[药代动力学]）。这种相互作用的机制尚未明确。较高的去羟肌酐浓度有可能导致与去羟肌酐有关的不良反应，包括胰腺炎和神经病变。在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐每天400 mg的患者中，观察到CD4细胞计数下降。

在体重>60 kg的患者中，与富马酸替诺福韦二吡呋酯联用时，去羟肌酐肠溶剂的剂量应当减至每天250 mg。在体重<60 kg的患者中，与富马酸替诺福韦二吡呋酯联用时，去羟肌酐肠溶剂的剂量应当减至每天200 mg。联合给药时，富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐肠溶剂可以在空腹状态下或与清淡食物（<400 kcal，20％脂肪）同时给药。如需查阅富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐联合用药的更多信息，请参考去羟肌酐的完整说明书。

阿扎那韦和洛匹那韦/利托那韦可使替诺福韦浓度增加。这种相互作用的机制尚未明确。在接受阿扎那韦和洛匹那韦/利托那韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者中，应当监测其与富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良反应。在出现与富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良事件的患者中，应当停用富马酸替诺福韦二吡呋酯。

富马酸替诺福韦二吡呋酯能够降低阿扎那韦的AUC和Cmin。与富马酸替诺福韦二吡呋酯合用时，建议阿扎那韦300 mg与利托那韦100 mg同时给药。如果没有利托那韦，阿扎那韦不应与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药。

因为替诺福韦主要通过肾脏清除，所以富马酸替诺福韦二吡呋酯与能够导致肾功能减低或与肾小管主动清除竞争的药物合用，能够使替诺福韦的血清浓度升高和/或使其他经肾脏清除的药物浓度增高。此类药物包括但不限于阿德福韦酯、西多福韦、阿昔洛韦、万乃洛韦、更昔洛韦和缬更昔洛韦。降低肾功能的药物可能会使替诺福韦血清浓度升高。

富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与阿德福韦酯联合给药治疗慢性乙肝。

【药理毒理】

作用机制：

富马酸替诺福韦酯是一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯结构类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯首先需要经二酯的水解转化为替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦，也叫链末端终止剂。二磷酸替诺福韦通过与天然底物5-三磷酸脱氧腺苷竞争，并且在与DNA整合后终止DNA链，从而抑制HIV-1反转录酶和HBV反转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物DNA聚合酶α、β线粒体DNA聚合酶γ是弱抑制剂。

遗传毒性：

富马酸替诺福韦二吡呋酯在体外小鼠淋巴试验中能导致基因突变，在Ames试验中结果为阴性。在一项体内小鼠微核试验中，富马酸替诺福韦二吡呋酯对雄性小鼠给药结果为阴性。

生殖毒性：根据体表面积比较，在大鼠中以相当于人10倍的剂量给予富马酸替诺福韦二吡呋酯，雄性大鼠在交配前连续28天给予药物、雌性大鼠在交配前到妊娠第7天连续15天给予药物，结果显示富马酸替诺福韦二吡呋酯对生育能力、交配行为和早期胚胎发育均未见影响。然而，在雌性大鼠中出现发情周期的改变。

致癌性：

在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯的长期经口给药致癌性研究，暴露水平最高大约分别为人体HIV-1感染治疗剂量的16倍（小鼠）和5倍（大鼠）。雌性小鼠在高剂量下（暴露水平比人高16倍）肝脏腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治疗剂量5倍时，未见致癌性。

其它毒性：

在毒理学研究中，以大于或等于6倍的人体暴露水平（以AUC计）对大鼠、犬、猴给予替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯，出现了骨毒性。在猴中，骨毒性被诊断为骨软化症。在猴中，替诺福韦减量或停用后，骨软化症呈现出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表现为骨矿物质密度降低。骨毒性的潜在机制未知。

在4种动物中发现了肾毒性的证据。在这些动物中，观察到了不同程度的血清肌酐、尿酸氮、糖尿、蛋白尿、磷酸尿、和/或钙尿增加以及血磷降低。这些毒性是在比人高2-20倍的暴露水平（以AUC计）下观察到的。肾脏异常尤其是磷酸尿与骨毒性的关系未知。

【贮藏】

密封，在干燥处保存

【包装】

铝塑泡罩包装，10片/板*1板/盒，10片/板*3板/盒。

【有效期】

24个月

【执行标准】

YBH02482016

【批准文号】

国药准字H20163436

【生产企业】

成都倍特药业股份有限公司