利格列汀片

核准日期：2013年06月25日

修改日期：2021年05月11日

【药品名称】

通用名称：利格列汀片

【成份】

化学名称：8-[（3R）-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基-1）-3，7-二氢-3-甲基-1-[（4- 甲基-2-喹唑啉基）甲基]- 1H-嘌呤-2，6-二酮。

分子式：C25H28N8O2

分子量：472.54

【性状】

本品为浅红色圆形双凸，斜边薄膜衣片。一面凹刻 BI 公司标志，另一面凹刻“D5”， 除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】

本品适用于治疗 2 型糖尿病。

1.单药治疗

本品配合饮食控制和运动，用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。

2.与盐酸二甲双胍联合使用

当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用， 在饮食和运动基础上改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。

3.与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用

当盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用，在饮食和运动基础上改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。

4.与胰岛素联合使用

联合胰岛素治疗（伴或不伴二甲双胍），在饮食和运动基础上改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。

【规格】

5mg

【用法用量】

成人

推荐剂量为 5 mg，每日 1 次。本品可在每天的任意时间服用，餐时或非餐时均可服用。

特殊人群：

肾功能不全患者

肾功能不全患者不需要调整剂量。

肝功能不全患者

肝功能不全患者不需要调整剂量。

漏服

如果遗漏给药，建议患者在下次服药时不需服用双倍剂量。

【不良反应】

下文描述了以下严重不良反应：

1.胰腺炎（见【注意事项】）

2.心力衰竭（见【注意事项】）

3.与已知会引起低血糖的药物合用（见【注意事项】）

4.超敏反应（见【注意事项】）

5.重度、致残性关节痛（见【注意事项】）

6.大疱性类天疱疮（见【注意事项】）

【临床试验经验】

因为临床试验的条件有很大的不同，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率并不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率相比，可能也并不能反映临床实践中观察到的发生率。

基于十四项安慰剂对照的研究、一项活性药物对照研究和一项重度肾功能不全患者中进行的研究评价了利格列汀5mg，每日一次，在2型糖尿病患者中的安全性。

在持续时间为18周和24周的三项安慰剂对照试验和五项持续时间不到18周的补充的安慰剂对照试验中，进行了利格列汀5mg，每天一次，作为单药治疗的研究。在六项安慰剂对照试验中对利格列汀与其他降糖药合用进行了研究：两项与二甲双胍合用（治疗持续时间为12周和24周）；一项与磺脲类合用（治疗持续时间为18周）；一项与二甲双胍和磺脲类合用（治疗持续时间为24周）；一项与吡格列酮合用（治疗持续时间为24周）；以及一项与胰岛素合用（主要终点在24周）。

在14项安慰剂对照临床试验的合并数据集中，在接受利格列汀（n=3625）的患者中有≥2%的患者发生并且比在接受安慰剂的患者（n=2176）更常见的不良事件见表1。利格列汀的不良事件的总体发生率与安慰剂的相似。

表1 在安慰剂对照的利格列汀单药或联合治疗研究中，接受利格列汀治疗的患者报告的发生率≥2%且高于安慰剂的不良反应

不良反应	患者人数（%）
	利格列汀5mg n=3625	安慰剂 n=2176
鼻咽炎	254 (7.0)	132 (6.1)
腹泻	119 (3.3)	65 (3.0)
咳嗽	76 (2.1)	30 (1.4)

当利格列汀与特定降糖药合用时利格列汀5mg与安慰剂相比其他不良反应的发生率为：利格列汀与磺脲类合用时的尿路感染（3.1%比0%）和高甘油三酯血症（2.4%比0%）；利格列汀与吡格列酮合用同时的高脂血症（2.7%比0.8%）和体重增加（2.3%比0.8%）；利格列汀与基础胰岛素治疗合用时的便秘（2.1%比1%）。

在一项比较利格列汀与格列美脲的对照研究中，所有患者都同时接受了二甲双胍， 经过104周的治疗后，接受利格列汀治疗的患者（n=776）中，报告的发生率≥5%并且高于接受磺脲类的患者（n=775）的不良事件有背痛（9.1%比8.4%）、关节痛（8.1% 比6.1%）、上呼吸道感染（8.0%比7.6%）、头痛（6.4%比5.2%）、咳嗽（6.1%比4.9%） 和四肢疼痛（5.3%比3.9%）。

在接受利格列汀治疗的临床研究中报告的其他不良反应有超敏反应（例如荨麻疹、血管性水肿、局部皮肤剥脱或支气管高敏反应）和肌痛。在临床试验项目中，在接受利格列汀治疗的患者中，每暴露1万患者年有15.2例报告胰腺炎，相比接受对照治疗（安慰剂和活性对照药磺脲类）的患者中每暴露1万患者年有3.7例报告。在利格列汀最后一次给药后，另外报告了3例胰腺炎。

低血糖

在安慰剂对照的研究中，接受利格列汀5 mg治疗的2994名患者中，有199人（6.6%） 报告了低血糖，而在1546名安慰剂治疗的患者中，有56名患者（3.6%）报告。利格列汀单药治疗，或与二甲双胍或吡格列酮合用时，低血糖的发生率与安慰剂是相似的。当利格列汀联合二甲双胍和磺脲类给药时，792名患者中有181人（22.9%）报告了低血糖， 而在263名接受安慰剂联合二甲双胍和磺脲类的患者中，有39人（14.8%）报告。总结的低血糖不良反应是基于所有报告的低血糖，不需要同时获得血糖测量值，或者说，可能有些患者的血糖值是正常的。因此不能确定所有这些报告的事件反映的是真正的低血糖事件。

在利格列汀与稳定剂量的胰岛素联合治疗最长至52周的研究中（n=1261），在研究者报告的低血糖事件方面（定义为所有有症状的或无症状的自测血糖≤70 mg/dL的事件），利格列汀组（31.4%）和安慰剂组（32.9%）之间没有显著的差异。

表2总结了利格列汀的安慰剂对照研究中低血糖的发生率。当利格列汀与磺脲或胰岛素合并给药时，低血糖的发生率增加。

表 2：在 2 型糖尿病患者中开展的利格列汀的安慰剂对照临床研究中低血糖的发生率（%） 

联合磺脲类药物（18 周）	安慰剂（N=84）	利格列汀（N=161）
低血糖，血糖≤70 mg/dL	4.8%	3.7%
低血糖，血糖<54 mg/dL	1.2%	1.9%
重度*低血糖（%）	0%	0%
联合二甲双胍和磺脲类药物 （24 周）	安慰剂（N=263）	利格列汀（N=792）
低血糖，血糖≤70 mg/dL	14.8%	22.9%
低血糖，血糖 <54 mg/dL	5.3%	8.1%
重度*低血糖（%）	0.8%	0.6%
联合基础胰岛素（52 周）	安慰剂（N=630）	利格列汀（N=631）
低血糖，血糖≤70 mg/dL	32.9%	31.4%
低血糖，血糖 <54 mg/dL	21.6%	19.8%
重度*低血糖（%）	1.1%	1.7%

 *重度低血糖需要他人帮助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施。

在利格列汀（CAROLINA）活性对照（格列美脲）心血管安全性研究中，中位治疗时间为5.9年，利格列汀组（N=3014）重度低血糖的发生率为0.3%，格列美脲组（N=3000）为2.2%。

肾功能不全患者中的使用

不需要对肾功能损害患者调整剂量。

在心血管和肾脏结局研究 CARMELINA 中，在 6979 例接受治疗的患者中评价了肾脏安全性，中位观察期为 2.2 年。在利格列汀治疗组中，2200 例（63%）患者存在肾功能损害（eGFR <60 mL/min/1.73 m2）。约 20%患者的 eGFR≥45~<60 mL/min/1.73 m2，28%患者的 eGFR≥30~<45 mL/min/1.73 m2，15%患者的 eGFR <30mL/min/1.73 m2。利格列汀与安慰剂治疗组相比，肾脏不良反应总体发生率基本相似。

在一项纳入 133 例重度肾功能损害患者（eGFR <30 mL/min/1.73 m2）的 52 周研究中，进一步评价了利格列汀作为已有降糖药物的添加治疗药物的情况（参见【临床试验】肾功能不全部分）。

一般而言，包括重度低血糖在内的不良事件的发生率与其他利格列汀试验中报告的发生率相似。由于在最初12周背景降糖治疗保持稳定期间无症状的低血糖事件的发生率升高，导致观察到低血糖的发生率较高（利格列汀63%，相比安慰剂为49%）。68名接受利格列汀治疗的患者中有10名患者（15%）和65名接受安慰剂的患者中有11名患者（17%）报告至少一次经证实的症状性低血糖发作（伴随手指针刺血糖检测值≤54 mg/dL）。在同一时期，重度低血糖事件（定义为需要他人帮助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施）在接受利格列汀治疗的患者中有3名（4.4%）报告，在接受安慰剂的患者中有3名（4.6%）报告。威胁生命或需要住院的事件在接受利格列汀治疗的患者中有2名（2.9%）报告，在接受安慰剂的患者中有1名（1.5%）报告。

通过平均eGFR和肌酐清除率测定的肾功能在52周治疗期间与安慰剂组相比没有改变。

CARMELINA 心血管和肾脏安全性研究

CARMELINA试验评估了在患有2型糖尿病并伴有确诊大血管和/或肾脏疾病病史的患者中，利格列汀和安慰剂对照的心血管和肾脏安全性临床结果。其中3494例患者接受5mg利格列汀和3485例患者接受安慰剂治疗，在旨在控制糖化血红蛋白（HbA1c）和心血管（CV）风险因素的常规标准治疗基础上加用这2种研究治疗。利格列汀治疗患者中不良事件和严重不良事件的整体发生率与安慰剂治疗患者相似。利格列汀的安全性数据与其之前已知的安全概况一致。

意向治疗人群中，利格列汀治疗组中严重低血糖(需要协助)事件的发生率为3.0%， 安慰剂组为3.1%。在基线时使用磺脲类药物的患者中，利格列汀治疗患者的严重低血糖发生率为2.0%，安慰剂治疗患者的发生率为1.7%。在基线使用胰岛素的患者中，利格列汀治疗患者的严重低血糖发生率为4.4%，安慰剂治疗患者的发生率为4.9%。利格列汀和安慰剂治疗患者中，经裁定确认的急性胰腺炎事件的发生率为0.3%和0.1%。利格列汀治疗的患者中，大疱性类天疱疮的发生率为0.2%，安慰剂治疗的患者中无此类报告。

实验室检查

接受利格列汀 5 mg治疗的患者中，实验室检查的发现与接受安慰剂治疗的患者是相似的。

尿酸水平升高：在利格列汀组更为常见，并且发生率超过安慰剂组≥1%的实验室值变化，有尿酸升高（安慰剂组1.3%，利格列汀组2.7%）。

脂肪酶水平升高：在一项存在微量白蛋白尿或大量白蛋白尿 2 型糖尿病患者中开展的利格列汀安慰剂对照临床试验中，利格列汀组自基线至 24 周时脂肪酶浓度平均升高30%，相比之下，安慰剂组平均下降 2%。利格列汀组和安慰剂组脂肪酶水平高于 3 倍正常上限的患者比例分别为 8.2%和 1.7%。

淀粉酶升高：在一项 2 型糖尿病患者中比较利格列汀与格列美脲的心血管安全性研究中，利格列汀组和格列美脲组分别有 1.0%和 0.5%的患者观察到淀粉酶水平高于 3 倍正常值上限。

在没有潜在胰腺炎体征和症状的情况下，使用利格列汀时脂肪酶和淀粉酶升高的临床意义尚不清楚（见【注意事项】）。

生命体征

在接受利格列汀治疗的患者中，没有观察到生命体征出现临床显著性的变化。

上市后经验

本品批准后的应用过程中，曾发现其他不良反应。由于这些不良反应来自一个大小不确定的人群的自发报告，通常不能可靠地估计它们的频率或建立它们与药物暴露的因果关系。

1.急性胰腺炎，包括致死的胰腺炎

2.超敏反应，包括速发型过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮炎

3.重度、致残性关节痛

4.大疱性类天疱疮

5.皮疹

6.口腔溃疡、口腔炎

7.横纹肌溶解

【禁忌】

禁用于对利格列汀或本品的任何辅料过敏的患者，诸如速发型过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮炎、荨麻疹或支气管高敏反应的患者。

【注意事项】

一般信息

本品不能用于治疗 1 型糖尿病患者，也不能用于治疗糖尿病性酮症酸中毒。

胰腺炎

在本品用药患者中，已收到急性胰腺炎的报告，包括致死的胰腺炎。在CARMELINA 试验中，9 例（0.3%）接受本品治疗的患者和5例（0.1%）接受安慰剂治疗的患者报告急性胰腺炎。在 CARMELINA 试验中接受本品治疗的两例患者发生致死结局的急性胰腺炎。

告知患者认真观察发生胰腺炎的潜在症状和体征，如发生腹部持续性剧烈疼痛，有时会放射到背部，可伴有或不伴有呕吐，这是急性胰腺炎的标志性症状。如果怀疑是胰腺炎，应立即停止服用本品，并联系医生采取适当的措施。当有胰腺炎病史的患者服用本品，不能确定是否会增加胰腺炎的发生风险。

心力衰竭

已经在 DPP-4 抑制剂类别的其他两种药物的心血管结局试验中观察到了DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭间的相关性。这些试验评价了2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者。

存在心力衰竭风险的患者（例如存在心力衰竭既往病史以及存在肾功能损伤病史） 开始治疗前，应考虑本品的风险和获益，并在治疗期间观察此类患者的心力衰竭体征和症状。告知患者心力衰竭症状和体征，并在发现此类症状时立即报告。如果出现心力衰竭，应根据当前治疗标准进行评价和管理，并考虑停用本品。

利格列汀心血管和肾脏结局研究CARMELINA为一项在6979例2型糖尿病伴确诊大血管和/或肾脏疾病病史的患者中开展的随机化研究。在2.2年的中位随访后，与接受常规标准治疗而未接受利格列汀用药的2型糖尿病患者相比，在常规标准治疗的基础上添加利格列汀用药不增加患者的主要心血管不良事件或因心力衰竭住院的风险。

与已知会引起低血糖的药物合用

已知胰岛素促泌剂和胰岛素会引起低血糖。在临床试验中，利格列汀与胰岛素促泌剂（例如，磺脲类）或胰岛素合用引起的低血糖发生率，高于安慰剂。重度肾功能不全患者使用本品与胰岛素联合用药时会引起较高的低血糖的发生率。因此，与本品合用时， 需要较低剂量的胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，从而减少低血糖的风险。

超敏反应

有使用利格列汀的患者出现严重的超敏反应的上市后报道。这些反应包括：速发型过敏反应、血管性水肿、以及剥脱性皮炎。超敏反应通常主要发生在开始利格列汀治疗后最初3个月内，部分报告出现在首次给药后。如果疑似出现了严重超敏反应，中止利格列汀治疗，评估事件的其他潜在病因，并选择糖尿病其他替代治疗方案。

接受其他二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂治疗的患者也报告过血管性水肿事件。存在其他DPP-4抑制剂治疗相关血管性水肿病史的患者应慎用利格列汀，因为尚不清楚该类患者接受利格列汀给药是否易出现血管性水肿。

重度、致残性关节痛

上市后已有在服用DPP-4抑制剂的患者中重度、致残性关节痛的报告。启动药物治疗后至症状发作的时间从一天至数年不等。停药后，患者症状出现缓解。一部分患者在再次服用相同药物或不同的DPP-4抑制剂时症状复发。考虑到DPP-4抑制剂可能引起重度关节疼痛，适当的时候应该停药。

大疱性类天疱疮

在CARMELINA试验中，有7例（0.2%）使用利格列汀治疗的患者报告了大疱性类天疱疮，其中3例因大疱性类天疱疮住院治疗，而接受安慰剂治疗的患者中无此类报告。已报告DPP-4抑制剂用药相关且需要住院治疗的大疱性类天疱疮上市后病例。报告的病例中，患者通常在接受局部或全身性免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂后即可恢复。告知患者如果在利格列汀治疗期间出现水疱或糜烂，应进行报告。如果疑似出现大疱性类天疱疮，应停用利格列汀，并考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当治疗。

对驾驶和操作机器能力的影响

未进行过对驾驶和机械操作能力影响的研究。但是，应提醒患者发生低血糖症的风险，尤其是在和磺脲类联合使用的情况下。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠期

风险总结

孕妇使用本品的数据有限，不足以用于了解药物相关严重出生缺陷或流产的风险。妊娠期间糖尿病控制不佳对母亲和胎儿存在相关风险。

在 HbA1c>7%的妊娠前糖尿病女性中，严重出生缺陷的估计背景发生率为 6%~10%， 且在 HbA1c>10%的女性中，报告率高达 20%-25%。尚不详适应症指定人群中流产的背景风险估计结果。在美国普通人群中，临床确认妊娠中出现严重出生缺陷及流产的背景 风险估值分别为 2%-4%和 15%-20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎胎儿风险

妊娠期糖尿病控制不佳可增加母体的糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、早产和分娩并发症风险。糖尿病控制不佳可增加胎儿的严重出生缺陷、死胎和巨大儿相关发病率风险。

哺乳期

风险总结

关于人乳中利格列汀的存在是否会对母乳喂养婴儿或对产奶量产生影响，目前尚无相关信息。然而，利格列汀存在于大鼠乳汁中。因此，应结合母亲对本品的临床需求、本品对哺乳婴儿的潜在不良影响、母体基础疾病对哺乳婴儿的潜在不良影响，考虑哺乳对婴儿带来的发育和健康获益。

【儿童用药】

尚未建立本品在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性数据。

【老年用药】

老年患者无需调整剂量。

在15项使用利格列汀的2型糖尿病研究中， 有1085名利格列汀治疗患者为65岁及以上（包括131名75岁及以上的利格列汀治疗患者）。在这15项研究中， 12项为双盲安慰剂对照研究。在这12项研究中，591名利格列汀治疗患者为65岁及以上（包括82名75岁及以上的利格列汀治疗患者）。在这些利格列汀研究中，老年患者与年轻成人患者相比， 未观察到利格列汀的安全性或有效性的总体差异。

【药物相互作用】

药代动力学相互作用：

药物相互作用的体外评估

利格列汀是CYP同功酶CYP3A4的弱到中等抑制剂，但是对其他CYP同功酶并无抑制，也不是CYP同功酶的诱导剂，包括CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和4A11。

利格列汀是一种P-糖蛋白（P-gp）底物，在高浓度下，可以抑制P-糖蛋白介导的地高辛转运。根据这些结果以及体内药物相互作用研究，认为利格列汀在治疗浓度下，不太可能与其他P-gp 底物发生相互作用。

药物相互作用的体内评估

CYP3A4或P-gp的诱导剂（例如利福平）会使利格列汀的暴露水平降低到亚治疗水平，这也可能会是无药效的浓度。对于需要使用这类药物的患者，强烈建议替换利格列汀。体内研究表明，利格列汀与CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-糖蛋白和有机阳离子转运体（OCT）的底物发生药物相互作用的倾向性较低。

表3 合并给药对利格列汀系统暴露量的影响

合并用药	合并用药剂量*	利格列汀剂量*	几何平均比 （ 使用/不使用合并药物的比例） 无效应 = 1.0
			AUC†	Cmax
利格列汀与以下药物联合使用时不需要调整剂量：
二甲双胍	850 mg TID	10 mg QD	1.20	1.03
格列本脲**	1.75 mg#	5 mg QD	1.02	1.01
吡格列酮	45 mg QD	10 mg QD	1.13	1.07
利托那韦	200 mg BID	5 mg#	2.01	2.96
利福平***	600 mg QD	5 mg QD	0.60	0.56

*除非另有注明，多次给药（稳态）

**本品与胰岛素促泌剂（如磺脲类）或胰岛素同时给药可能需要降低胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低低血糖的风险

***有关临床建议的信息

# 单次给药

†对于单次给药，AUC=AUC(0 ~ 24小时)；对于多次给药AUC = AUC(TAU) QD = 每天一次

BID = 每天两次

TID =每天三次

表4 利格列汀对合并给药的药物系统暴露量的影响

合并用药	合并用药剂量*	利格列汀剂量*	几何平均比 （使用/不使用合并药物的比例） 无效应 = 1.0
				AUC†	Cmax
以下合并药物不需要调整剂量：
二甲双胍	850 mg TID	10 mg QD	二甲双胍	1.01	0.89
格列本脲***	1.75 mg#	5 mg QD	格列本脲	0.86	0.86
			吡格列酮	0.94	0.86
吡格列酮	45 mg QD	10 mg QD	代谢产物M-III	0.98	0.96
			代谢产物M-IV	1.04	1.05
地高辛	0.25 mg QD	5 mg QD	地高辛	1.02	0.94
辛伐他汀	40 mg QD	10 mg QD	辛伐他汀 辛伐他汀酸	1.34 1.33	1.10 1.21
			R-华法令	0.99	1.00
			S-华法令	1.03	1.01
华法令	10 mg#	5 mg QD	INR PT	0.93** 1.03**	1.04* *
					1.15*
					*
乙炔雌二醇和左炔诺孕酮	乙炔雌二醇0.03 mg 和左炔诺孕酮0.150 mg QD	5 mg QD	乙炔雌二醇左炔诺孕酮	1.01 1.09	1.08 1.13

*除非另有注明，多次给药（稳态）

# 单次给药

†对于单次给药，AUC=AUC(INF)；对于多次给药AUC = AUC(TAU)

**AUC=AUC(0-168)，对于药效动力学终点Cmax=Emax

*** 本品与胰岛素促泌剂（如磺脲类）或胰岛素同时给药可能需要降低胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低低血糖的风险

INR = 国际标准化率PT=凝血酶原时间QD =  每天一次

TID =每天三次

【药物过量】

如果发生利格列汀过量，即刻至医院就诊。还应当根据患者的临床情况采取常用的支持措施（例如，清除胃肠道中未吸收的药物，进行临床监测，以及支持性治疗）。利格列汀不太可能可以通过血液透析或腹膜透析清除。

在健康受试者中开展的对照试验中，利格列汀单次给药剂量达600 mg（相当于推荐日剂量的120倍），没有与药物剂量相关的临床不良药物反应。在人类中没有600 mg 以上剂量的使用经验。

【临床试验】

血糖控制试验

进行了利格列汀单药以及与二甲双胍、磺脲类、吡格列酮和胰岛素联合治疗的研究。在2型糖尿病伴重度慢性肾功能不全的患者中，也对本品进行了研究。

在2型糖尿病患者中，利格列汀治疗能使糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG），以及餐后2小时血糖（PPG）较安慰剂产生临床显著性的改善。

单药治疗

总共有730名2型糖尿病患者参加了两项（一项持续时间为18周，一项的持续时间为24周）双盲、安慰剂对照的研究，旨在评价利格列汀单药治疗的有效性和安全性。在这两项单药治疗研究中，正在接受降糖药治疗的患者停止用药，进行大约6周的饮食、运动和药物洗脱期，包括在最后2周内进行的开放标签安慰剂导入期，血糖控制不佳

（HbA1c7% ~ 10%）的患者在洗脱期后被随机化；没有接受降糖药治疗（停止治疗至少8周）并且血糖控制不佳（HbA1c7% ~ 10%）的患者，在完成2周开放标签安慰剂导入期后被随机化。在为期18周的研究中，随机选择76名二甲双胍控制不佳的患者接受安慰剂治疗，随机选择151患者接受5 mg利格列汀治疗；在为期24周的研究中，167名患者进行安慰剂治疗，336患者进行5 mg利格列汀治疗。在18周研究中，未能达到特定的血糖目标的患者，接受吡格列酮和/或胰岛素的补救治疗；而在24周试验中，使用的是二甲双胍补救治疗。

与安慰剂相比，使用利格列汀 5 mg/天治疗的患者，能使HbA1c、FPG和2小时PPG 产生有统计学意义的显著改善（表5）。在18周研究中，12%的患者接受5 mg利格列汀治疗，18%接受安慰剂治疗的患者需要补救治疗。在24周研究中，10.2%的患者接受5 mg 利格列汀治疗，20.9%接受安慰剂治疗的患者需要补救治疗。与安慰剂相比，HbA1c的改善不受性别、年龄、种族、以往降糖治疗、基线BMI或胰岛素抵抗指数（HOMA-IR） 的影响。与典型的药物治疗2型糖尿病研究相同，利格列汀治疗后表现的HbA1c平均降幅与基线HbA1c升高程度有关。在这18周和24周的研究中，服用利格列汀的患者，HbA1c 基线的变化分别为-0.4%和-0.4%，服用安慰剂的患者变化分别为0.1%和0.3%。两个组间体重相对于基线的变化没有显著差异。

表 5 安慰剂对照的利格列汀单药治疗研究中的血糖参数*

	18 周研究		24 周研究
	利格列汀 5 mg	安慰剂	利格列汀 5 mg	安慰剂

 

HbA1c (%)
患者人数	n = 147	n = 73	n = 333	n = 163
基线（平均值）	8.1	8.1	8.0	8.0
相对于基线的变化（校正均值***）	-0.4	0.1	-0.4	0.3
与安慰剂的差异（校正 均值）（95% CI）	-0.6 (-0.9, -0.3)	--	-0.7% (-0.9, -0.5)	--
达到HbA1c<7%的患者[n（%）]**	32 (23.5)	8 (11.8)	77 (25)	17 (12)
FPG (mg/dL)
患者人数	n = 138	n = 66	n = 318	n = 149
基线（平均值）	178	176	164	166
相对于基线的变化（校正均值***）	-13	7	-9	15
与安慰剂的差异（校正均值）（95% CI）	-21 (-31, -10)	--	-23 (-30, -16)	--
2 小时PPG (mg/dL)
患者人数	无数据	无数据	n = 67	n = 24
基线（平均值）	--	--	258	244
相对于基线的变化（校正均值***）	--	--	-34	25
与安慰剂的差异（校正均值）（95% CI）	--	--	-58 (-82, -34)	--

*采用研究期间的最后观察值的全分析人群

** 18 周研究：安慰剂，n=68；利格列汀，n=136

24 周研究：安慰剂，n=147；利格列汀，n=306

*** 18 周研究。HbA1c：ANCOVA 模型包含治疗、二甲双胍不耐受的原因和既往口服降糖药（OAD） 的数量作为分类效应，以及以基线 HbA1c 作为连续协变量。FPG：ANCOVA 模型包含治疗、二甲双胍不耐受的原因和既往 OAD 的数量作为分类效应，以及以基线 HbA1c 和基线 FPG 作为连续协变量。

24 周研究。HbA1c；ANCOVA 模型包含治疗和既往 OAD 数量作为分类效应，以及以基线 HbA1c 作为连续协变量。FPG：ANCOVA 模型包含治疗和既往 OAD 的数量作为分类效应，以及以基线 HbA1c 和基线 FPG 作为连续协变量。PPG：ANCOVA 模型包含治疗和既往 OAD 的数量作为分类效应，以及以基线HbA1c 和基线餐后 2 小时血糖作为协变量。

联合治疗

与二甲双胍联合治疗

总共有701名2型糖尿病患者参加了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究， 旨在评价利格列汀联合二甲双胍的有效性。已经接受至少1500mg/天二甲双胍的患者（n=491），在完成2周开放标签安慰剂导入期后被随机分组。正在接受二甲双胍和其他降糖药的患者（n = 207），经过约6周的二甲双胍（剂量至少为1500mg/天）单药治疗导入期后随机分组，接受5mg利格列汀或安慰剂添加治疗，每天给药一次，在研究期间未能达到特定血糖控制目标的患者将接受格列美脲补救。

与安慰剂相比，利格列汀与二甲双胍合用，能使HbA1c、FPG和2小时PPG产生有统

计学意义的显著改善（表6）。接受利格列汀5 mg治疗的患者有7.8%、接受安慰剂治疗的患者有18.9%需要补救治疗。两个组间体重均有相似程度的降低。

表 6 利格列汀与二甲双胍合用的安慰剂对照研究中的血糖参数*

	利格列汀 5 mg + 二甲双胍	安慰剂+二甲双胍
HbA1c (%)
患者人数	n = 513	n = 175
基线（平均值）	8.1	8.0
相对于基线的变化（校正均值***）	-0.5	0.15
与安慰剂+二甲双胍的差异（校正均值）（95% CI）	-0.6 (-0.8, -0.5)	--
达到HbA1c<7%的患者[n（%）]**	127 (26.2)	15 (9.2)
FPG (mg/dL)
患者人数	n = 495	n = 159
基线（平均值）	169	164
相对于基线的变化（校正均值）***	-11	11
与安慰剂+二甲双胍的差异（校正均值）（95% CI）	-21 (-27, -15)	--
2-小时PPG (mg/dL)
患者人数	n = 78	n = 21
基线（平均值）	270	274
相对于基线的变化（校正均值）***	-49	18
与安慰剂+二甲双胍的差异（校正均值）（95% CI）	-67 (-95, -40)	--

*采用研究期间的最后观察值的全分析人群

** 利格列汀 5 mg +二甲双胍，n=485；安慰剂+二甲双胍，n=163。

*** HbA1c：ANCOVA 模型包含治疗和既往 OAD 数量作为分类效应，以及以基线 HbA1c 作为连续协变量。FPG：ANCOVA 模型包含治疗和既往 OAD 的数量作为分类效应，以及以基线 HbA1c 和基线 FPG 作为连续协变量。PPG：ANCOVA 模型包含治疗和既往 OAD 的数量作为分类效应，以及以基线HbA1c 和基线餐后 2 小时血糖作为协变量。

与格列美脲相比的与二甲双胍合用的对照研究

在一项104周的双盲、格列美脲对照的非劣效性研究中，评价了利格列汀在经二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的有效性。接受二甲双胍治疗的患者只进入持续时间2周的导入期，接受二甲双胍和另一种降糖药治疗的患者则进入持续时间为6周的二甲双胍单药治疗导入期（剂量≥1500 mg/天），洗脱另一种药物。再经过2周安慰剂导入期后，将血糖控制不佳（HbA1c 6.5%~10%）的患者按1：1的比例随机分组，接受5 mg利格列汀每天一次或格列美脲添加治疗。根据基线HbA1c值（<8.5%或≥8.5%） 以及既往降糖药物的使用（二甲双胍单独治疗或二甲双胍加另一种降糖药治疗）进行分层随机。接受格列美脲的患者起始剂量为1mg/天，随后12周中，选择性地逐渐调整剂量到最大剂量4mg/天，以达到优化血糖控制的需要。此后，除非需要降低剂量以防止低血糖，否则格列美脲的剂量保持不变。

52周和104周后，利格列汀和格列美脲的HbA1c自基线平均值7.7%均有所降低（52周：利格列汀为-0.4%，格列美脲为-0.6%；104周：利格列汀为-0.2%，格列美脲为-0.4%）（表7）。采用末次观察值结转插补缺失值，基于意向治疗人群的HbA1c相对于基线变化的治疗组间平均差异为0.2%，双侧97.5%置信区间为（0.1%，0.3%）。这些结果与基于完成52周治疗的患者集的分析结果是一致的。

表7 在二甲双胍控制不佳的患者中进行的比较利格列汀和格列美脲作为联合治疗的研究在52周和104周时的血糖参数**

	52周		104周
	利格 列汀 5 mg + 二甲双胍	格列美脲+二甲双胍（格列美脲平均剂量3 mg）	利格列汀 5 mg + 二甲双胍	格列美脲+ 二甲 双胍  （格列美脲 平均剂量3 mg）
HbA1c (%)
患者人数	n = 764	n = 755	n = 764	n = 755
基线（平均值）	7.7	7.7	7.7	7.7
相对于基线的变化（校正均值****）	-0.4	-0.6	-0.2	-0.4
与安慰剂的差异（校正均值）（97.5% CI）	0.2 (0.1, 0.3)	--	0.2 (0.1, 0.3)	--
FPG (mg/dL)
患者人数	n = 733	n = 725	n = 733	n = 725
基线（平均值）	164	166	164	166
相对于基线的变化（校正均值****）	-8*	-15	-2†	-9
低血糖发生率（%）***
患者人数	n = 776	n = 775	n = 776	n = 775
发病率****	5.3 *	31.1	7.5 *	36.1

*p<0.0001，与格列美脲相比；†p=0.0012，与格列美脲相比

**采用研究期间的最后观察值的全分析人群

*** 低血糖发生率包括无症状的事件（不伴随典型症状和血糖浓度≤70 mg/dL）以及具有典型低血糖症状和血糖浓度≤70 mg/dL的有症状的事件。

**** HbA1c：ANCOVA模型包含治疗和既往OAD数量作为分类效应，以及以基线HbA1c作为连续协变量。FPG：ANCOVA模型包含治疗和既往OAD的数量作为分类效应，以及以基线HbA1c和基线FPG 作为连续协变量。低血糖发生率（%）：对包含在治疗集中的患者人群进行Cochran-Mantel-Haenszel 检验，比较接受利格列汀的患者和接受格列美脲的患者之间发生低血糖事件的患者比例。

接受利格列汀治疗的患者的平均基线体重为86kg，在第52周观察到经校正的平均体重降低1.1kg，在104周降低1.4kg。接受格列美脲治疗的患者的平均基线体重为87kg，在第52周观察到经调整的平均体重升高1.4kg，在104周升高1.3kg（两个时间点的治疗差异p<0.0001）。

与二甲双胍和一种磺脲类进行联合治疗

总共有1058名2型糖尿病患者参加了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究， 旨在评价利格列汀联合一种磺脲类和二甲双胍的有效性。在这项研究中，患者最常用的磺脲类药物为：格列美脲（31%），格列本脲（26%）和格列齐特（26%）。接受磺脲类和二甲双胍治疗的患者被随机分组，接受利格列汀5 mg或安慰剂添加治疗，均为每天给药一次。在研究期间未能达到特定血糖控制目标的患者将接受吡格列酮补救治疗。测定的血糖终点包括HbA1c和FPG。

与安慰剂相比，利格列汀与一种磺脲类和二甲双胍合用，能使HbA1c 和FPG产生统计学显著性的改善（表8）。在整个研究人群中（接受利格列汀合并磺脲类和二甲双胍的患者），HbA1c 相对于安慰剂较基线的平均降低0.6%，FPG降低为13mg/dL。接受利格列汀5mg治疗的患者有5.4%、接受安慰剂治疗的患者有13%需要补救治疗。两个组间体重相对于基线的变化没有显著差异。

表8 利格列汀与二甲双胍和磺脲类合用的安慰剂对照研究中的血糖参数*

检测参数	利格列汀 5 mg + 二甲双胍+ SU	安慰剂+ 二甲双胍+ SU
HbA1c (%)
患者人数	n = 778	n = 262
基线（平均值）	8.2	8.1
相对于基线的变化（校正均值***）	-0.7	-0.1
与安慰剂的差异（校正均值）（95% CI）	-0.6 (-0.7, -0.5)	--
达到HbA1c<7%的患者[n（%）]**	217 (29.2)	20 (8.1)
FPG (mg/dL)
患者人数	n = 739	n = 248
基线（平均值）	159	163
相对于基线的变化（校正均值***）	-5	8
与安慰剂的差异（校正均值）（95% CI）	-13 (-18，-7)	--

SU = 磺脲类

*采用研究期间的最后观察值的全分析人群

** 利格列汀5mg +二甲双胍+SU，n=742；安慰剂+二甲双胍+SU，n=247

*** HbA1c：ANCOVA模型包含治疗作为分类效应，以及以基线HbA1c作为连续协变量。FPG： ANCOVA模型包含治疗作为分类效应，以及以基线HbA1c和基线FPG作为连续协变量。

与胰岛素联合治疗

共有1261名患有2型糖尿病患者入组了一项随机化、双盲、安慰剂对照试验，这些患者均是只用基础胰岛素或基础胰岛素联合口服药物治疗但血糖仍控制不佳的患者，该项试验旨在评价利格列汀作为添加治疗加入到基础胰岛素治疗中使用24周的疗效。根据HbA1c基线（<8.5% vs. ≥8.5%）、肾功能损伤状态（根据基线 eGFR）以及伴随口服抗糖尿病药物（无、二甲双胍单药、吡格列酮单药、二甲双胍+吡格列酮）对随机化进行分层。这项研究包括基线HbA1c为≥7%和≤10%的患者， 包括709 名肾功能损伤患者（eGFR<90 mL/min），其中多数（n=575）可归类为轻度肾功能损伤（eGFR 60到<90 mL/min）。用基础胰岛素（如甘精胰岛素、地特胰岛素或NPH胰岛素）联合或不联合二甲双胍和/或吡格列酮背景治疗时，患者进入为期2周的安慰剂导入期。导入期过后，血糖控制不足的患者被随机添加5mg 利格列汀或安慰剂治疗，每天给药一次。患者在入组前，即导入期和治疗的最初24周，维持稳定的胰岛素剂量。在双盲治疗期间未能达到特定血糖控制目标的患者，将接受升高背景胰岛素剂量的急救治疗。

利格列汀与胰岛素联合使用（有或没有二甲双胍和/或吡格列酮），在24周治疗后， 与安慰剂相比，在HbA1c和FPG方面有显著的改善（表9）。利格列汀治疗的患者平均日胰岛素总剂量基线为42单位，用安慰剂治疗的为40单位。背景基线糖尿病治疗包括使用： 胰岛素单药（16.1%），只用胰岛素联合二甲双胍（75.5%），胰岛素联合二甲双胍和吡格列酮（7.4%），以及仅用胰岛素联合吡格列酮（1%）。从基线到24周的日胰岛素剂量平均变化值为，安慰剂组+1.3 IU，利格列汀组+0.6 IU。从基线到24周的平均体重变化， 两组相似。

表9 利格列汀与胰岛素合用的安慰剂对照研究的血糖参数*

	利格列汀 5 mg + 胰 岛素	安慰剂+胰岛素
HbA1c（%）
患者人数	n = 618	n = 617
基线（平均值）	8.3	8.3
相对于基线的变化（校正均值***）	-0.6	0.1
与安慰剂的差异（校正均值***）（95% CI）	-0.7 (-0.7, -0.6)	--
达到HbA1c <7%的患者[n（%）]**	116 (19.5)	48 (8.1)
FPG（mg/dL）
患者人数	n = 613	n = 608
基线（平均值）	147	151
相对于基线的变化（校正均值***）	-8	3
与安慰剂的差异（校正均值***）（95% CI）	-11 (-16, -6)	--

*研究中采用末次观察值结转（LOCF）的全分析人群

**利格列汀+胰岛素，N=595；安慰剂+胰岛素，N=593

***HbA1c：ANCOVA模型包括的治疗、分类肾功能损伤状态以及伴随的OADs作为类效应，同时基线HbA1c作为连续协变量。FPG：ANCOVA模型包括治疗、分类肾功能损伤状态以及伴随的OADs 作为类效应，同时基线HbA1c和基线FPG作为连续协变量。

利格列汀和安慰剂治疗24周后， HbA1c较基线的校正平均变化在没有肾损伤的患者（eGFR≥90 mL/min，n=539）、轻度肾损伤患者（eGFR 60- <90 mL/min，n= 565）或

者重度肾损伤患者（eGFR 30- <60 mL/min，n=124）中的差异是可比的。

肾功能不全

总共有133名2型糖尿病患者参加了一项为期52周的双盲、随机、安慰剂对照研究， 旨在评价利格列汀在同时患有2型糖尿病和重度慢性肾功能不全患者中的有效性和安全性。估计的[基于MDRD公式]GFR值<30 mL/min的患者有资格参加研究。根据基线HbA1c 值（≤8%或>8%）和背景抗糖尿病治疗（胰岛素或任何与胰岛素的合并治疗、磺脲类或格列奈类作为单药治疗和吡格列酮或任何其他非DPP-4抑制剂的药物）进行分层随机。在研究的最初12周，背景抗糖尿病治疗保持稳定，包括胰岛素、磺脲类、格列奈类和吡格列酮。在研究剩下的时期，允许调整抗糖尿病背景治疗的剂量。在试验的基线时，62.5%的患者接受胰岛素单独治疗作为背景糖尿病治疗，12.5%的患者接受磺脲类单独治疗。

治疗12周后，根据使用末次观察值结转（LOCF）的分析，利格列汀5mg与安慰剂相比有统计学显著的HbA1c 的改善，与安慰剂相比经校正的平均改变为-0.6%（95%置信区间为-0.9，-0.3）。在最初12周之后，允许对抗糖尿病背景治疗进行调整，疗效可维持52周，基于使用LOCF的分析，与安慰剂相比经校正的HbA1c相对基线的平均改变为-0.7%（95%置信区间为-1.0，-0.4）。

【药理毒理】

药理作用

利格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，DPP-4能够降解肠促胰高血糖素样肽-1（GLP-1）以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。利格列汀能够升高活化肠促胰岛素激素的浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放，降低循环中的胰高血糖素水平。这两种肠促胰岛素激素都参与了葡萄糖稳态的生理调节。一天中肠促胰岛素分泌维持较低的基础水平，进餐后立即升高。在葡萄糖水平正常或升高的条件下，GLP-1和GIP能增加胰腺β-细胞胰岛素的生物合成和分泌。此外，GLP-1还能减少胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量减少。

毒理研究遗传毒性

利格列汀Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

在大鼠生育力试验中，利格列汀剂量达240mg/kg（以AUC暴露量计，约为临床剂量的943倍），未见对早期胚胎发育、交配、生育力以及受孕的不良影响。妊娠大鼠、兔于器官发生期给予利格列汀，剂量分别达240、150mg/kg（以暴露量计，分别约为临床剂量5mg的943倍、1943倍），未见对发育的不良影响。大鼠自妊娠6天至哺乳期21天给予利格列汀（以暴露量计，为临床剂量5mg的49倍），未见对子代的功能、行为及生殖的不良影响。

致癌性

雄性和雌性大鼠2年致癌性试验中，在6、18和60mg/kg（以AUC暴露量计，60mg/kg 约为临床剂量5mg/天的418倍）的剂量时，利格列汀未增加肿瘤发生率。小鼠2年致癌性试验中，雄性动物与雌性动物剂量分别达80mg/kg和25mg/kg时（以AUC暴露量计，约为临床剂量的35和270倍），利格列汀未增加肿瘤发生率。雌性小鼠在利格列汀高剂量80mg/kg时（以AUC暴露量计，约为临床剂量的215倍），淋巴瘤的发生率增加。

【药代动力学】

在健康受试者和2型糖尿病患者中，研究了利格列汀药代动力学的特点。健康受试者单次口服5 mg剂量后，血浆峰浓度大约在给药后1.5小时（Tmax）发生；平均血浆曲线下面积（AUC）为139 nmol·h/L，最大血浆浓度（Cmax）为8.9 nmol/L。

利格列汀的血浆浓度以至少二相的方式消除，终末半衰期较长（>100 小时），这与利格列汀与DPP-4进行可饱和的结合有关。终末半衰期较长并不会引起药物的蓄积。经过对5 mg剂量利格列汀多次口服的研究可以确定，可致利格列汀蓄积的有效半衰期约为12 个小时 。5 mg利格列汀，每日给药1次，在第3次给药以后达到了稳态血药浓度，在达到稳态时的Cmax和AUC与第一次给药相比，增加了1.3倍。利格列汀AUC的受试者自身变异系数和受试者间变异系数都较小（分别为12.6%和28.5%）。在1~10 mg剂量范围内， 利格列汀的血浆AUC以低于剂量比例的方式增加。利格列汀在健康受试者中的药代动力学通常与2型糖尿病患者相似。

吸收

利格列汀的绝对生物利用度约为30%。高脂餐能使Cmax降低15%，使AUC增加4%； 这一效应并无临床相关性。利格列汀可以在进食或空腹条件下服用。

分布

健康受试者单次静脉注射5 mg利格列汀后稳态的表观分布容积均值约为1110升，这表明利格列汀在组织中有广泛的分布。利格列汀的血浆蛋白结合率呈浓度依赖性，血浆蛋白结合率从1 nmol/L 时的99%左右降至≥30 nmol/L时的75%～89%，这表明结合DPP- 4的饱和度随着利格列汀浓度的增加而升高。在DPP-4完全饱和的高浓度时，仍有70%～80%的利格列汀与血浆蛋白结合，因此血浆中有30%～20%的利格列汀处于非结合状态。具有肾或肝功能不全的患者血浆结合未受影响。

消除

利格列汀在稳态时的终末半衰期约为200小时，但蓄积半衰期约为11小时。稳态时肾清除率约为70 mL/min。

代谢

口服给药后，大部分（约90%）的利格列汀以原型排泄，表明代谢是次要的消除途径。吸收的利格列汀有一小部分代谢为无药理学活性的代谢产物，其稳态暴露水平为利格列汀的13.3%。

排泄

健康受试者口服 [14C] 利格列汀后4天内，大约有85%的放射性通过肠肝系统（80%） 或尿液（5%）消除。

【贮藏】

密闭，不超过 25℃保存。请置于儿童不可触及处。

【包装】

双铝泡罩包装。7 片/盒（1 板×7 片/板），14 片/盒（2 板×7 片/板），28 片/盒（4 板×7 片/板），10 片/盒（1 板×10 片/板），30 片/盒（3 板×10 片/板），60 片/盒（6 板×10 片/板）。

【有效期】

36 个月。

【执行标准】

进口药品注册标准 JX20120110

【批准文号】

进口药品注册证号：H20171166，H20171167，H20171168

国药准字 J20171087

【生产企业】

West-Ward Columbus Inc.