替吉奥胶囊

核准日期：2010年10月19日

替吉奥胶囊说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【警告】

1.本药仅可用于有必要使用替吉奥胶囊的肿瘤患者。患者须在具备急救设施的医院就诊、并在有丰富肿瘤化疗经验的医生指导下使用。在决定使用含替吉奥胶囊化疗方案前，应仔细阅读所有合并用药的说明书。在化疗开始前，须向患者详细解释疗效及风险,并取得患者本人或其监护人的知情同意。

2.与传统的口服氟尿嘧啶类药物不同，替吉奥胶囊的剂量限制毒性(DLT)是骨髓抑制(详见【不良反应】)，须经常进行实验室检查，并严密观察检查结果。

3.本药有可能导致严重肝功能异常，如暴发性肝炎，须定期检查肝功能并严密观察，以便尽早发现肝功能异常。若发现早期肝功能异常或乏力伴随食欲减退等症状，须严密观察。若发现黄疸（巩膜黄染），须立即停药，并采取相应措施。

4.本药不得与其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药、含氟尿嘧啶类药物的化疗方案［如亚叶酸钙/替加氟－尿嘧啶（UFT）联合化疗］、抗真菌药氟胞嘧啶等合用，可能导致严重造血功能障碍等不良反应（见【药物相互作用】）。

5.本药不得与索利夫定或溴夫定等抗病毒药合用，可能导致严重造血功能障碍等不良反应，部分患者可危及生命（详见【药物相互作用】）。

6.使用本药前须仔细阅读本说明书并严格遵守【用法用量】的规定。

【药品名称】

通用名称：替吉奥胶囊

英文名称：Tegafur,Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules

汉语拼音：Tiji'ao Jiaonang

【成份】

本品为复方制剂，每粒胶囊含：

20mg规格：替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奥替拉西钾19.6mg；

25mg规格：替加氟25mg，吉美嘧啶7.25mg，奥替拉西钾24.5mg。

【性状】

本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒或粉末。

【适应症】

不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

【规格】

(1)替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg与奥替拉西钾19.6mg

(2)替加氟25mg，吉美嘧啶7.25mg与奥替拉西钾24.5mg

【用法用量】

替吉奥胶囊联合顺铂用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌患者：

一般情况下，根据体表面积按照下表决定成人的首次剂量。用法为每日2次、早晚餐后口服,连续给药28天，休息14天，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。

可根据患者情况增减给药量。每次给药量按40mg、50mg、60mg、75mg四个剂量等级顺序递增或递减。若未见本药所导致的实验室检查（血常规、肝肾功能）异常和胃肠道症状等安全性问题，且医师判断有必要增量时，则可按照上述顺序增加一个剂量等级，上限为75mg/次。如需减量，则按照剂量等级递减，下限为40mg/次。连续口服21天、休息14天，给药第8天静脉滴注顺铂60mg/m²，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。

用法用量的注意事项：

1.可根据患者情况，参照下述标准增减给药量。

每个周期内增量不得超过一个剂量等级。

2.若需缩短化疗间期，须确认无本药所导致的实验室检查（血常规、肝肾功能）异常和胃肠道症状等安全性问题，但化疗间期不得少于7天。不能手术或复发性乳腺癌患者缩短化疗间期的安全性尚未得到证实（无临床用药经验）。

3.为避免骨髓抑制和暴发性肝炎等严重不良反应，每次化疗开始前须进行实验室检查（血常规和肝肾功能）、全面观察患者的状况，化疗期间至少每2周进行1次检查。如发现任何异常，必须采取相应措施，如延长化疗间期、按上述规定减量或停药。第一治疗周期或增量时更须密切观察和检查（详见【临床试验】）。

4.基础研究（大鼠）发现空腹服药可改变奥替拉西钾的生物利用度，导致其对氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用减弱，从而降低本药的抗肿瘤作用，故须餐后服用。

患者使用注意事项：

患者用药时应注意：本药为铝塑泡罩包装（PTP），应告知患者服药前需将药物由泡罩中压出。曾有报道患者误将铝箔板服下，导致食道穿孔，引起严重并发症如纵膈炎。

【不良反应】

一、国外临床试验：

1.联合治疗：

在日本进行的以晚期胃癌患者为对象、比较替吉奥胶囊单药（连续28天口服替吉奥胶囊40～60mg/次，每日2次，休息14天）和替吉奥胶囊联合顺铂（连续21天口服替吉奥胶囊40～60mg/次，每日2次，第８天时给予60mg/m²顺铂）治疗的多中心III期随机对照试验，298例可评估不良反应的患者的主要不良反应如下表所示。

非小细胞肺癌联合化疗（连续21天口服替吉奥胶囊，第8天时给予60mg/m²顺铂）的II期临床试验发现，可评价不良反应的55例患者均发生不良反应，其主要不良反应如下表所示。

#4：按美国癌症研究所常见毒性判定标准分级。

2.单药治疗：

在可评估不良反应的578例患者中（不包括下述既往接受过治疗的乳腺癌、胰腺癌和胆管癌患者），不良反应发生率为87.2%(504例)。与其它类型肿瘤相比，既往接受过紫杉醇治疗的不能手术或复发的乳腺癌、胰腺癌和胆管癌患者的不良反应发生率较高，分别为96.4%、98.3%和94.9%。胰腺癌患者不良反应发生率较高，食欲减退、恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应尤为明显。单药使用时，常见以下不良反应。

#1:包括在日本进行的胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌II期多中心注册临床试验；不包括既往接受过治疗的乳腺癌、胰腺癌及胆管癌患者；

#2：使用美国癌症研究所常见毒性判定标准（NCI CTCAE3.0）或日本临床肿瘤学会的分级

#3：包括乏力。

3.不良反应的发生时间和恢复时间：

分析替吉奥胶囊治疗胃癌、结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌（单药治疗）、不能手术或复发性乳腺癌、胰腺癌以及胆管癌II期临床试验入选的453例患者的不良反应发生时间，其结果如下。

在整个周期中，从给药开始到白细胞计数<3000/mm³、血红蛋白<8g/dl、血小板计数<7.5×10⁴/mm³的最低值所需时间中位值分别为27天、25天和24天；其中确认恢复至上述标准以上者的所需时间中位值分别为7天、5.5天和6天。

与本药有关的腹泻、皮疹和口腔炎等不良反应从首次给药开始至发生不良反应所需时间的中位值分别为24.5天、21天和28天；上述不良反应从最严重等级恢复正常所需时间中位值分别为9天、14天和13.5天。

4.肾功能异常患者的不良反应：

国外产品上市后1年内的药品应用情况（胃癌）分析，根据性别、年龄、体重、血清肌酐值等用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率（Ccr估算值）分组，其不良反应发生率如下表所示。不良反应发生率随肌酐清除率下降而上升，同时不良反应严重程度升高。与首次给药采用标准剂量的患者相比，用量较低（比标准剂量低一个等级）者的不良反应发生率较低。

Cockcroft-Gault公式：

男性：       (140-年龄)×体重（kg）

Ccr=

72×血清肌酐（mg/dl）

 

女性：       (140-年龄)×体重（kg）×0.85

Ccr=

72×血清肌酐（mg/dl）

5.重要不良反应：

1)骨髓抑制、溶血性贫血：可能发生重度骨髓抑制如全血细胞减少、粒细胞减少（症状：发热、咽痛和全身不适）、白细胞减少、贫血及血小板减少（发生率如上）和溶血性贫血（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须采取停药等必要措施。

2)弥散性血管内凝血（DIC）:因可能出现DIC(0.4%),应密切注意患者状况。如血小板计数、血清FDP和血浆纤维蛋白原等血液学检查，发现异常，须停药并采取必要措施。

3)暴发性肝炎等严重肝功能异常（发生率不明）（详见【警告】）。

4)脱水：可能因严重腹泻导致脱水（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取补液等相应措施。

5)重度肠炎：可能发生重度肠炎(0.5%),须密切观察。若发生严重腹痛、腹泻等症状,须停药并采取相应措施。

6)间质性肺炎*：可能发生间质性肺炎(0.3%)(早期症状：咳嗽、气短、呼吸困难和发热)，须密切观察。如发现异常，须停药并进行胸部X光检查和给予肾上腺皮质激素等相应措施。

7)重度口腔炎、消化道溃疡、消化道出血和消化道穿孔：可能发生严重的口腔炎（发生率不明）、消化道溃疡（0.5%）、消化道出血(0.3%)和消化道穿孔（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药，根据需要进行腹部X光等检查，并采取相应措施。

8)急性肾功能衰竭：可能发生严重的肾脏疾病如急性肾功能衰竭（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。

9)Steven-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解综合症（Lyell综合征）：可能会发生Steven-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解综合症（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。

10)脑白质病等神经精神系统异常：可能发生脑白质病（主要症状为意识障碍、小脑共济失调和痴呆样症状等）、意识障碍、定向力障碍、嗜睡、记忆减退、锥体外系症状、语言障碍、四肢瘫痪、步态障碍、尿失禁或感觉障碍（发生率不明），应密切观察。若出现上述症状，须停药。

11)急性胰腺炎：可能出现急性胰腺炎（发生率不明），应密切观察。如果出现腹痛或血清淀粉酶升高，须停药并采取相应措施。

12)横纹肌溶解症：可能出现横纹肌溶解症（发生率不明），症状包括肌肉痛、虚弱、CK升高和血/尿肌红蛋白升高，须停药并采取相应措施，并注意防止横纹肌溶解所导致的急性肾功能衰竭。

13)嗅觉丧失：可能发生嗅觉障碍（0.1%）、嗅觉丧失（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。

*对非小细胞肺癌患者进行了间质性肺炎和其他肺部疾病发生率的研究。药物上市后在非小细胞肺癌的用药研究表明间质性肺炎的发生率为0.7%(11/1669)，其它肺部疾病包括放射性肺炎、呼吸困难和呼吸衰竭的发生率为0.7%(12/1669)。

6.其它不良反应：

可能发生下列不良反应，如发现异常，须采取减量或停药等相应措施。如发现药物过敏，须停药并采取相应措施。

既往接受过治疗的乳腺癌患者的手足综合征发生率较高（21.8%）。本药上市后临床研究发现，不能切除或复发的胃癌患者的溢泪发生率较高（16.0%）。

上述发生率根据本品获得批准前的单药临床试验结果计算。

7.不良反应注意事项：

（1）曾报告接受替吉奥胶囊治疗的患者出现急性白血病（个别病例伴随白血病前期）或骨髓增生异常综合征（MDS）。

（2）有极少数患者缺乏氟尿嘧啶代谢酶——二氢嘧啶脱氢酶（DPD），若使用氟尿嘧啶类药物，则在给药初期可能出现严重不良反应（如口腔炎、腹泻、造血功能异常和神经系统疾病）。

（3）曾发现脑梗死，但与替吉奥胶囊的因果关系并不确定。

（4）奥替拉西钾在强酸环境下易分解（犬），而奥替拉西钾的浓度降低可减弱其抑制消化道不良反应的作用（大鼠），故胃pH值明显降低时有可能导致腹泻。

（5）犬反复给药后曾发现球结膜巩膜色素沉着和角膜云翳。

二、国内临床试验

一项由日本大鹏药业株式会社发起中国15个研究中心参加的随机对照多中心临床研究中(SC-101试验),230例晚期胃癌患者随机接受替吉奥胶囊单药或替吉奥胶囊联合顺铂方案［详见【临床试验】］中所出现的不良反应均是在日本报告的已知不良反应。CTC≥3度的不良反应发生率如下:替吉奥联合顺铂组的血液学不良反应包括:贫血5.3%、粒细胞减少5.3%、红细胞压积降低2.6%、血红蛋白降低10.5%、淋巴细胞减少5.3%、嗜中性粒细胞减少17.1%、血小板减少6.6%、红细胞减少2.6%、白细胞减少13.2%、AST升高1.3%、LDH升高1.3%、BUN升高1.3%；非血液学不良反应包括:腹泻6.6%、恶心2.6%、呕吐6.6%、肠炎1.3%、肝功能异常2.6%、过敏1.3%、肺部感染1.3%。

替吉奥单药组的血液学不良反应包括：贫血2.5%、血红蛋白降低6.3%、淋巴细胞减少8.8%、嗜中性粒细胞减少3.8%、白细胞减少1.3%、中性粒细胞增多1.3%、白细胞增多1.3%、 ALP升高1.3%、低钾血症1.3%、肌酸激酶升高1.3%;非血液学不良反应包括：腹泻3.8％、肠炎1.3%、呕吐1.3%、食欲下降2.5%、四肢水肿1.3%。

一项由齐鲁制药有限公司发起的随机双盲双模拟、平行对照、多中心的临床试验中，119例进展期胃癌患者或者经过胃癌术后复发者随机接受替吉奥胶囊联合奥沙利铂或替加氟片联合奥沙利铂治疗，39例接受替吉奥胶囊单药治疗。［详见【临床试验】］

在39例接受单药治疗可评估不良反应的患者中不良反应发生率为89.74%(35/39),各系统不良反应发生率如下表所述：

107例接受联合治疗可评估不良反应的患者中不良反应发生率为86.92%（93/107），各系统不良反应发生率如下表所述:

【禁忌】

1.对替吉奥胶囊的组成成份有严重过敏史的患者禁用。

2.重度骨髓抑制的患者禁用（可能会加重骨髓抑制)。

3.重度肾功能异常的患者禁用［因5-FU分解代谢酶抑制剂——吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血药浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应（详见【药代动力学】)]。

4.重度肝功能异常的患者禁用（可能会加重肝功能异常)。

5.正在接受其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药治疗（包括联合治疗）的患者禁用（详见【药物相互作用】)。

6.正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用（详见【药物相互作用】)。

7.正在接受索利夫定及其结构类似物（溴夫定）治疗的患者禁用（详见【药物相互作用】)。

8.妊娠或有可能妊娠的妇女禁用（详见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

【注意事项】

1.慎用［下列患者应慎用替吉奥胶囊］

（1）有骨髓抑制的患者［可能会加重骨髓抑制]；

（2）肾功能异常的患者［因5-FU分解代谢酶抑制剂——吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血液浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应（详见【药代动力学】)]；

（3）有肝功能异常的患者[可能会加重肝功能异常];

（4）有感染性疾病的患者［感染性疾病可能会因骨髓抑制而加重]；

（5）糖耐量异常的患者［可能会加重糖耐量异常]；

（6）有间质性肺炎或间质性肺炎病史的患者［可能导致症状加重或病情进展]；

（7）有心脏病或心脏病史的患者[可能会加重症状];

（8）有消化道溃疡或出血的患者［可能会加重症状]；

（9）老年患者（详见【老年用药】)。

2.重要的注意事项：

（1）替吉奥胶囊停药后，如需要服用其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药，必须有至少7天的洗脱期（详见【药物相互作用】)。

（2）其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药停用后，考虑到之前药物的影响，如使用替吉奥胶囊，必须有适当的洗脱期（详见【药物相互作用】)。

（3）有报告显示，氟尿嘧啶类药物与抗病毒药物索利夫定或溴夫定联合使用时会产生严重造血功能障碍，可能危及患者生命。所以不要与索利夫定及其结构类似物联合使用。索利夫定及其结构类似物停药后，考虑到之前药物的影响，在使用替吉奥胶囊前必须有至少56天的洗脱期（详见【药物相互作用】)。

（4）曾报告了由骨髓抑制产生的严重感染性疾病（败血症）导致患者因感染性休克和弥散性血管内凝血而死亡的案例，故应特别注意避免感染或出血倾向的出现或加重。

（5）妊娠妇女使用需要考虑到潜在的性腺影响。

（6）本品可能会引发或加重间质性肺炎，重者可致死。因此在给予替吉奥胶囊前，要对患者进行检查以确定是否患有间质性肺炎。给药期间应密切观察患者呼吸、咳嗽和有无发热等症状，同时进行胸部X光检查。如发现异常，则立即停药，并采取相应措施。非小细胞肺癌患者比其它癌症患者更容易发生间质性肺炎等肺部疾病（详见【不良反应】)。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

（1）妊娠或可能妊娠的妇女禁用替吉奥胶囊。[妊娠妇女服用UFT后曾发生新生儿畸形。另外，动物试验也曾发现致畸作用(妊娠大鼠和家兔连续口服替吉奥胶囊(相当于替加氟7mg/kg和1.5mg/kg)发现胎儿内脏异常、骨骼异常和骨化延迟)]。

（2）哺乳期妇女服用替吉奥胶囊时应停止哺乳［尚无临床资料,但动物(大鼠)试验发现替吉奥胶囊可经乳汁排泄]。

【儿童用药】

低体重出生儿、新生儿、婴儿、幼儿和儿童使用替吉奥胶囊的安全性尚未得到验证［尚无临床资料。如儿童必须使用替吉奥胶囊，须考虑其对性腺的影响，特别注意不良反应的发生]。

【老年用药】

由于老年人的生理功能下降，须慎重使用本药。

【药物相互作用】

（1）药物合用的禁忌（本品不得与下列药物合用）

（2）合并用药注意事项（该产品与下列药物合用时需注意）

【药物过量】

一旦发生药物过量，应密切监控，并进行支持、对症治疗。

【临床试验】

一、国外临床试验：

（1）联合治疗：

SPIRITS试验：在一项以305例日本晚期胃癌患者为对象，比较替吉奥胶囊单药（以下简称单药组，连续28天口服替吉奥胶囊40～60mg/次，每日2次，每6周重复）和替吉奥胶囊联合顺铂治疗（以下简称联合治疗组，连续21天口服替吉奥胶囊40～60mg/次，每日2次，第8天给予顺铂60mg/m2，每5周重复）的多中心III期随机对照试验中，主要终点指标为总生存期（OS），次要指标为无进展生存时间（PFS）和肿瘤缓解率。两组的患者基线特征是均衡可比。在分析的298例患者中，联合治疗组（148例）和单药组（150例）中位生存时间分别为13个月和11个月，组间总生存期Hazard比为0.77（95%置信区间0.61～0.98，Log-rank检验p＝0.04），与单药组相比，联合治疗可降低死亡风险约23%；两组中位PFS分别为6个月和4个月，Hazard比为0.57(95%置信区间0.44～0.73，Log-rank检验p＜0.0001)，与对照组相比，本品/顺铂联合化疗可降低复发风险约43%。另外在193例可评价靶病灶病例中，联合治疗组和单药组的客观缓解率分别为54%（95%置信区间43%～65%）和31%（95%置信区间23%～41%；Fisher检验，p＝0.002）。

（2）单药治疗：

总结口服替吉奥胶囊（每日80～150mg，按替加氟计）每日2次的临床试验结果，胃癌有效率为46.5%（60/129）。该结果包括在日本进行的以消化道肿瘤为对象的本品单药化疗早II期试验和以胃癌为对象的2项晚II期临床试验。各试验详细情况如下：

早II期试验：以晚期胃癌为对象，连续28天口服替吉奥胶囊50～75mg/次，每日2次，每6周重复，给药2周期以上。共入选31例，可评价疗效病例28例（其中复治患者9例），客观缓解率为53.6%(15/28、90%置信区间38.4%～68.1%)。

晚II期临床试验（胃癌T试验）：以晚期胃癌患者为对象，连续28天口服替吉奥胶囊40～60mg/次，每日2次，每6周重复。共入选51例，均为可评价疗效病例（包括原发病灶评价病例），其中完全缓解1例、部分缓解24例，客观缓解率49%（25/51、95%置信区间35.9%～62.3%）。

晚II期临床试验（胃癌K试验）：以晚期胃癌患者为对象，连续28天口服替吉奥胶囊40～60mg/次，每日2次，每6周重复。共入选51例，其中可评价疗效病例50例（包括原发病灶评价病例），其中部分缓解20例，客观缓解率40.0%(20/50、95%置信区间30.4%～58.9%)。

二、国内临床试验：

SC-101试验，一项由中国15个研究中心参加的随机对照多中心临床研究，230例晚期胃癌患者随机分为替吉奥胶囊单药组（以下简称单药组，80例，连续28天口服替吉奥胶囊40～60mg/次，每日2次，每6周重复）、替吉奥胶囊联合顺铂组（以下简称联合治疗组，76例，连续21天口服替吉奥胶囊40～60mg/次，每日2次，第8天给予顺铂60mg/m²，每5周重复）和氟尿嘧啶联合顺铂组（以下简称对照组，74例，氟尿嘧啶600mg/m²/日静脉输注，顺铂20mg/m²/日，静滴30分钟，第1～5天给药，每4周重复）。所有患者均需坚持给药，直至肿瘤进展或无法耐受。其中对照组治疗失败患者可继续使用替吉奥单药进行二线治疗。主要观察指标为肿瘤缓解率，次要指标为总生存期（OS）和治疗失败时间（TTF）。三组患者的基线人口特征均衡可比。独立疗效评价委员会对影像学资料按照RECIST标准进行评价，结果显示，在224例患者中，联合治疗组（74例）、单药组（77例）和对照组（73例）肿瘤缓解率分别为37.8%、24.7%和19.2%，联合治疗组显著优于对照组（CMH检验，p＝0.021）；对照组治疗失败后有41例患者接受了替吉奥单药二线治疗，肿瘤缓解率为14.6%。联合治疗组、单药组和对照组的中位OS分别为433天、267天、309天（对照组生存期含41例治疗失败后转至替吉奥单药二线治疗病例），联合治疗组显著优于对照组（Log-rank检验，p＝0.038）和单药组（Log-rank检验，p＜0.001);中位TTF分别为159天、126天和85天，联合治疗组显著优于对照组（Log-rank,p＜0.001）和单药组（Log-rank，p＝0.008）。

一项多中心、随机、阳性药物平行对照试验中，评价了替吉奥胶囊（齐鲁制药有限公司生产）+奥沙利铂（试验组）、替加氟+奥沙利铂（对照组）和替吉奥胶囊单药（单药组）治疗初治或复治的进展期胃癌的有效性和安全性。试验组107例患者接受替吉奥胶囊80mg/m²/d，分早、晚两次口服，第1天至第14天餐后服用，奥沙利铂130mg/m2第一天静脉滴注，三周为一疗程；对照组107例患者给替加氟片800mg/m²/d，分三次口服，第1天至第14天餐后服用，奥沙利铂130mg/m²第一天静脉滴注，三周为一疗程；单药组39例患者给替吉奥胶囊80mg/m²/d，分早、晚两次口服，第1天至第28天餐后服用，其后停药14天为一个疗程。主要疗效指标为肿瘤缓解率（CR+PR）和临床获益率（CR+PR+NC）[按RECIST标准]；次要疗效指标为用药前后KPS评分的变化。

单药组获得可评估疗效患者25例，结果显示，单药组的肿瘤缓解率为24.00%;临床获益率为76.00%；治疗后KPS评分改善率为1.09±9.86%。

联合给药组可评估疗效患者试验组62例，对照组57例，结果显示，试验组总缓解率为33.87%，对照组总缓解率为24.56%，两组总缓解率无统计学差异（p＝0.3042）。

由于研究样本量有限，替吉奥胶囊+奥沙利铂联合用药治疗进展期胃癌的安全有效性尚待进一步研究确证。

【药理毒理】

药理作用：

1、抗肿瘤作用：

替吉奥可抑制裸鼠（大鼠和小鼠）人胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和肾癌皮下移植的生长，可延长小鼠Lewis肺癌和L5178Y转移模型生存时间。

2、作用机理：

替吉奥胶囊由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）组成。其作用机制为：口服后FT在体内逐渐转化成5-氟尿嘧啶（5-FU）。CDHP选择性可逆抑制存在于肝脏的5-FU分解代谢酶——DPD，从而提高来自FT的5-FU的浓度。伴随着体内5-FU浓度的升高，肿瘤组织内5-FU磷酸化产物——5-氟核苷酸可维持较高浓度，从而增强抗肿瘤疗效。Oxo口服后分布于胃肠道，可选择性可逆抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，从而选择性抑制5-FU转化为5-氟核苷酸，从而在不影响5-FU抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道毒副反应。

5-FU的主要作用机理是通过其活性代谢产物FdUMP和dUMP与胸腺嘧啶核苷酸合成酶竞争性结合，同时与还原型叶酸形成三聚体，从而抑制DNA的合成。另外，5-FU转化为FUTP并整合至RNA分子，从而破坏RNA功能。

毒理研究：

急性毒性试验结果显示，小鼠的LD50为441-551mg/kg，Beagle犬的LD50为53mg/kg。长期毒性试验结果显示，本品对SD大鼠、Bengle犬连续口服给药13～52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干细胞。

【药代动力学】

1、药代动力学

（1）血药浓度：

12名癌症患者于餐后单次口服替吉奥胶囊，剂量为32～40mg/m²，根据血药浓度计算的药代动力学参数见下表：

药代动力学参数（n＝12，mean±S.D.）

给药后72小时内尿中各成份的累计排泄率分别为：吉美嘧啶52.8%、替加氟7.8%、奥替拉西钾2.2%、代谢物氰尿酸11.4%、5-FU7.4%。

口服替吉奥胶囊25～200mg/人后，替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾和5-FU的AUC值和Cmax呈剂量依赖性上升。一日2次，连续28天口服替吉奥胶囊32～40mg/m2，分别于第1、7、14、28天测定血药浓度，结果显示血药浓度迅速达稳态。此外，连续给药后内源性尿嘧啶迅速减少，表明吉美嘧啶对DPD的可逆性抑制作用增强。

（2）大鼠连续7天单用替吉奥胶囊或与其他氟嘧啶类药物合用，于末次给药后2小时测定血浆中5-FU的血药浓度。结果显示，与5-FU、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、氟胞嘧啶合用后5-FU的浓度分别为单用替吉奥胶囊组的4.1倍、8.1倍、2.8倍、5.7倍、6.9倍、2.3倍，从而有可能使合用组的副作用增加。

（3）肾功能正常和肾功能轻度损伤患者的AUC值如下表：

肾功能不同的患者口服本品后各组份的AUC值（mean±S.D.）

注：Cockcroft-Gault公式：

肌酐清除率＝（140－年龄）×体重（kg）/(72×血清肌酐值（mg/dl）（对于女性应将上述数值×0.85）

2、蛋白结合：

体外试验显示，处方中各成份及5-FU的人血清蛋白结合率分别为：替加氟49%～50%、吉美嘧啶32%～33%、奥替拉西钾7%～10%、5-FU17%～20%。

3、代谢酶：

体外试验显示，参与由替加氟转变为5-FU的酶主要是人肝微粒体细胞色素P450中的CYP2A6。

4、生物等效性：

采用LC/MS/MS法测定了21例肿瘤患者口服齐鲁制药有限公司生产替吉奥胶囊（受试制剂）或日本大鹏药业株式会社生产的替吉奥胶囊（参比制剂）后血浆中替加氟、替加氟代谢产物5-FU、吉美嘧啶以及奥替拉西钾的浓度。

21名受试者口服受试制剂和参比制剂后各成分的主要药动学参数及统计结果

受试制剂中替加氟、替加氟代谢产物5-FU、吉美嘧啶以及奥替拉西钾的AUC的90%置信区间在参比制剂的80%～125%之内，Cmax在70%～143%之内，Tmax经非参数检验无显著差异，两种制剂具有生物等效性。

【贮藏】

遮光，密封，25℃以下保存。

【包装】

铝塑包装，（1）6粒/板（规格20mg按替加氟计），6粒/板（规格25mg按替加氟计）;

（2）7粒/板（规格20mg按替加氟计），7粒/板（规格25mg按替加氟计）;

（3）14粒/板（规格20mg按替加氟计），14粒/板（规格25mg按替加氟计）。

【有效期】

24个月。

【执行标准】

YBH05782010

【批准文号】

国药准字H20100150;

国药准字H20100151

生产地址：济南市工业北路243号        电话号码：(0531)83128888

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