硫酸吗啡口服溶液

核准日期：2013年03月21日

【适应症】

镇痛药

1.适用于急性锐痛，如严重创伤、战伤、烧伤等疼痛可得到缓解，心肌梗塞和左心室衰竭患者出现心源性肺水肿，用吗啡后情况可暂时有所缓解，用于麻醉和手术前可保持病人宁静进入嗜睡。

2.用于癌症患者的第三阶梯止痛。

【规格】

10ml：30mg

【用法用量】

不同的患者使用吗啡的剂量不同，要根据患者的代谢情况、年龄和疾病状态以及对吗啡的反应实施个体化给药。每一个患者使用吗啡的剂量应该保持在能够达到止痛效果的最低水平。当中、重度疼痛得到缓解，患者的状况改善后就要定期减量和/或延长给药间隔时间，使其服用吗啡的量达最小。

成人口服常用量为一次5～10mg，每4小时一次，按照拟定的时间表按时服用。可根据患者情况逐渐增量调整，一次用量一般应不超过30mg，一日用量应不超过0.1g。根据WHO《癌症疼痛三阶段止痛治疗指导原则》中关于癌症疼痛治疗用药个体化的规定，对癌症病人镇痛使用吗啡应由医师根据病情需要和耐受情况决定剂量。

对身体虚弱或体重轻于标准的患者，初始剂量应适当减少。老年患者也适当减量服用。

患者如由服用其它麻醉剂改为使用硫酸吗啡或由服用本品改为其他吗啡制剂时，建议按标准等价表进行剂量估算。

【不良反应】

吗啡引起的不良反应与其它阿片类止痛药基本相同，包括以下主要危害：呼吸抑制、呼吸停止，其次是循环抑制、呼吸暂停、休克和心博停止。应用本品，可能会出现恶心、呕吐，继续用药过程中可逐渐减轻，适当减量或应用止吐药可缓解。有可能发生便秘，可适当服缓泻剂。剂量过高可抑制呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，甚至呼吸衰竭。本药能使周围血管扩张导致血压下降、颅内压增高。长期应用有可能产生耐受性和身体依赖性。

最常见的不良反应：便秘、头昏、眩晕、镇静、恶心、呕吐、出汗、烦燥和欣快感。

这些症状的一部分在非卧床患者和那些没有严重疼痛的患者身上表现更明显。如果患者躺下后某些症状可能会减轻。不常见的不良反应：

中枢神经系统：虚弱、头痛、兴奋、震颤、不协调性肌运动、惊厥、情绪改变（紧张、忧郁、抑郁、漂浮感）、梦魇、肌肉僵直、瞬间幻觉、定向力障碍、视物模糊、失眠和颅内压增高；

消化系统：口干、胆道痉挛、喉痉挛、厌食、腹泻、抽搐、味觉改变、肠梗阻。

心血管系统：面红、寒颤、心动过速、心动过缓、心悸、衰弱、昏厥、低血压和高血压；

泌尿生殖系统：尿潴留或尿等待、性欲减退和/或性能力降低；

皮肤系统：瘙痒、风疹、其它皮肤疹、浮肿和出汗。

其他：抗利尿剂效应、感觉异常、肌震颤、视物模糊、眼球震颤、过敏反应、复视和瞳孔缩小。

药物滥用与依赖性：

阿片类止痛药能引起精神性和躯体性的依赖性。（见注意事项项下的警告）。服用吗啡的患者产生躯体依赖性后若突然停药或给予拮抗药物（如纳洛酮）或激动/拮抗混合型止痛药（如喷他佐辛等）会出现戒断症状（见药物过量）。患者持续使用吗啡几周，临床上才会出现很严重的躯体依赖性。耐受性是指增大药物的使用剂量后才能达到相同的止痛效果，其最初表现为止痛时间缩短，其次是止痛强度减弱。对于慢性疼痛患者和对镇静药耐受的癌症患者，要根据其耐受程度确定给药剂量。一般来说，当患者的疼痛和痛苦是由无法治愈的疾病引起时，不必过分考虑其可能产生躯体依赖性的风险。

如果突然停止服用硫酸吗啡制剂，可能会出现中、重度戒断症状。阿片类激动剂的戒断症状具有表现为下列几种或全部：最初的24小时内出现烦燥、流泪、流涕、打哈欠、出汗、皮肤anserina、睡眠不安和瞳孔散大。这些症状会逐渐加重，此后72小时可能会伴随有逐渐增加的激动、焦虑、虚弱、抽搐、肌肉痉挛；踢腿运动；严重的背痛、腹痛或腿痛、腹绞痛、腿抽筋、骤冷骤热、失眠、恶心、厌食、呕吐、肠痉挛、腹泻；伤风、反复喷嚏；体温、血压增高；呼吸频率和心率加快。由于流汗、腹泻和呕吐而使大量体液缺失，导致体重明显下降、脱水、酮症和酸碱平衡紊乱。可能会出现心衰。若不治疗，绝大多数观察到的现象5-14天内消失；但是也会出现继发性或/慢性戒断症状，可能持续2-6个月，特点是失眠、易激和肌痛。

患者可以通过逐渐减量来克服硫酸吗啡所产生的身体依赖性。胃肠功能紊乱和脱水患者应该进行相应的对症治疗。

【禁忌】

1.对吗啡过敏患者禁用。

2.缺少复苏设备的呼吸抑制患者、急性或严重的支气管哮喘患者禁用。

3.麻痹性肠梗阻，原因不明的“急腹症”禁用。

4.肠胃绞痛、胃排空迟缓、肺源性心脏病患者，严重肝、肺、肾功能障碍者禁用。

【注意事项】

1.本品为国家特殊管理的麻醉药品，务必严格遵守国家对麻醉药品的管理条例。

2.未明确诊断的疼痛，尽可能不用本品，以免掩盖病情，贻误诊断；本品可干扰对脑脊髓液压升高的诊断；同阿片类止痛药一样，服用吗啡能干扰急腹症的诊断及其临床过程。

3.颅内压增高者、颅脑损伤患者、呼吸道阻塞性疾病患者慎用。

4.休克尚未纠正控制前的患者，黏液腺瘤或甲状腺机能减退、肾上腺皮质功能不全（如阿狄森氏病）、中枢神经抑制、昏迷和中毒性精神病患者，前列腺增生、尿道狭窄、急性酒精中毒、震颤性谵妄、脊柱后侧凸，吞咽困难的患者慎用。

5.因为吗啡能引起Oddi括约肌痉挛，加重有痉挛症患者先前存在的抽搐反应。对即将进行胆道手术的患者要慎用吗啡，对继发于胆道疾病的急性胰腺炎患者也要慎用吗啡。

6.对血清碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、胆红素、乳酸脱氢酶等测定有一定影响，故应在本品停药24小时以上方可进行以上项目的测定，以防可能出现假阳性。

7.因本品对平滑肌的兴奋作用较强，故不能单独用于内脏绞痛，而应与阿托品等有效的解痉药合用，单独使用反使绞痛加剧。

警告：

减弱呼吸：呼吸抑制是服用所有吗啡制剂的主要危险。它主要发生在年老、体弱和伴有缺氧或高碳酸血症的患者身上。对于这些患者即使给予最合适治疗剂量的吗啡也有降低肺通气量的危险。对于患有慢性阻塞性肺疾病或肺活量低的患者、呼吸储备明显减少的患者、缺氧、高碳酸血症或先前存在呼吸抑制的患者，在使用吗啡时要格外慎重。因为对于这样的患者即使给予常规治疗剂量的吗啡也会降低呼气力、增加吸气阻力而导致呼吸停止。

头部损伤和颅内压升高：由于二氧化碳储留、继发的脑脊液压力升高和呼吸抑制使得头痛、颅脑损伤或已经存在的颅内压增高进一步恶化。对于有颅脑损伤的患者，吗啡能混淆由于颅内压进一步增高带来的神经症状。

低血压效应：同所有阿片类药物一样，对于那些血容量低到不足以维持其血压或服用吩噻嗪类药物或全身麻醉剂的患者，给予硫酸吗啡能给患者造成严重的低血压。硫酸吗啡能使非卧床的患者产生体位性低血压。同所有阿片类药物一样，对患有循环休克的患者应慎用硫酸吗啡，因为该药引起的血管舒张可能进一步降低心输出量和血压。

同其它中枢神经抑制剂的相互作用：同所有阿片类止痛剂一样，对同时接受其它中枢神经抑制剂（包括镇静催眠剂、全身麻醉剂、吩噻嗪类、其它镇静剂和酒精）的患者，在使用硫酸吗啡时要慎用和减量，因为这些药物可能会导致呼吸抑制、低血压、深度镇静或昏迷。

同激动/拮抗混合型阿片类止痛药的相互作用：理论上说当患者已经接受或正在接受纯激动型阿片类止痛药物治疗时不应给予激动/拮抗混合型镇痛药（如：喷他佐辛、纳布啡、布托啡诺、丁丙诺啡）。这些患者使用此类止痛药物，可以导致镇痛效果降低或突然出现戒断症状。

药物依赖性：服用吗啡可产生药物依赖性且有被滥用的可能。重复给药后产生耐受性以及精神和躯体的依赖性。但是对于疾病晚期或有严重疼痛的患者，出现身体上的依赖性并不非常重要。长期服用后如果马上停药或者突然减量会导致戒断症状出现。长期服用阿片类止痛药若要停药，必须逐渐减量。对阿片类止痛药有躯体依赖性的母亲生下的婴儿也存在躯体依赖性、呼吸抑制和戒断症状。

临床医师应要求患者注意：

1.吗啡可能产生身体上的和/或精神上的依赖性，因此不经医生允许，不能调整该药剂量；

2.对于从事潜在危险工作（如驾驶、操作机器）的人，吗啡能损害其精神或身体上的能力；

3.服用吗啡时，不能服用酒精或其它中枢神经系统抑制剂（如催眠剂、镇静剂），因为合用会产生包括中枢神经系统抑制在内的不良反应，如果正在使用或即将使用其它处方药物，应与医生商量；

4.对于怀孕或准备怀孕的妇女，在使用止痛药或其它药物时要与医生商量。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

由于未进行充分的动物实验研究，尚不知孕妇服用吗啡是否损害胎儿或影响生育能力，只有在确实必要情况下孕妇才可服用，长期服用吗啡的母亲所生的孩子出生后会出现戒断症状。
由于吗啡可以通过乳汁分泌，服用本品的患者不应再哺乳。当服用硫酸吗啡的哺乳母亲停药后其接受哺乳的婴儿会出现戒断症状。本品能引起子宫收缩的强度、持续时间和收缩频率降低而导致产程延长，故不推荐用于临盆产妇。

【儿童用药】

尚无儿童用药系统性评价研究，故建议儿童慎用。

【老年用药】

与年轻人相比，老年人耐药性个体差异大，故应根据患者初次用药剂量反应适当调整老年患者的用药剂量。

【药物相互作用】

服用吗啡时若伴随使用其它中枢神经系统抑制剂（如止痛剂、催眠剂、全身麻醉剂、吩噻嗪类、镇静剂和酒精）能产生进一步的抑制反应，如呼吸抑制、低血压、深度镇静或昏迷。这些药物若要联合使用，其中的一种或两种药物应该减量。阿片类止痛药能增强骨骼肌弛缓剂引起的神经肌肉传导阻断作用，进而引起不断加重的呼吸抑制。

1.与吩噻嗪类、镇静催眠药、单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁药、抗组织胺药等合用，可加剧及延长吗啡的抑制作用；

2.本品可增强香豆素类药物的抗凝血作用；

3.与西咪替丁合用，可能引起呼吸暂停、精神错乱、肌肉抽搐等。

【药物过量】

过量服用本品表现为呼吸困难，嗜睡以致昏迷，肌肉无力，皮肤湿冷，瞳孔缩小，也会出现心动过缓和血压过低的症状，甚至死亡的发生。吗啡过量可致急性中毒，成人急性中毒量为60mg，致死量为250mg。

对于过量的治疗，首先应该注意的是重建通畅的呼吸道和辅助呼吸或可控的通气量。阿片类受体拮抗剂——纳洛酮是治疗由于过量服用阿片类药物而导致呼吸抑制的特效药。纳洛酮（通常0.4-2.0mg）由静脉给药，由于它作用的持续时间相对较短，所以一定要密切监护患者直到建立起可靠的自主呼吸。如果对纳洛酮的反应不佳或作用不持久，可以反复给药，必要时可以持续静脉输注以维持呼吸。但是尚无人体累计给予纳洛酮的安全剂量信息，若临床上没有明确的继发于吗啡过量的呼吸或循环抑制时不应给予纳洛酮。已知或怀疑对吗啡有身体依赖的患者应慎用纳洛酮，因为对阿片类作用突然彻底的逆转可能会产生急性戒断症状。

【药理毒理】

药理作用：

本品为阿片受体的激动剂，通过诱导内源性内啡肽和脑啡肽起作用，为中枢性镇痛药。本品对所有疼痛均有良好的效果，对持续性钝痛效果最好，对重度癌症疼痛也有良好的疗效。

毒理研究：

遗传毒性和致癌性：目前未见动物研究资料。

生殖毒性：未进行硫酸吗啡的动物生殖毒性研究。硫酸吗啡是否引起胎儿损害或怀孕妇女给药是否影响生殖能力仍不了解。孕妇只有在明确需要时，才能给予硫酸吗啡。长期服用本品的母亲所生婴儿可出现戒断症状。

【药代动力学】

本品口服易吸收，口服后存在系统前消除（即在肠道和肝脏中代谢），所以仅有大约给药剂量40%的药物到达中央室。它一经吸收就分布到骨骼肌、肾脏、肝脏、消化道、肺脏、脾脏和大脑中，也能穿过胎盘屏障通过乳汁分泌。本品主要经肝脏代谢，虽然仅有一小部分（不到5%）的吗啡脱甲基成为去甲基吗啡，但实际上所有的吗啡都能够转变为葡萄糖苷酸代谢物。口服给药后这些代谢物中3-葡萄糖苷酸吗啡在血浆中的浓度最高。吗啡从体内的排泄主要是以3-葡萄糖酸吗啡形式从肾脏分泌，有小部分以葡萄糖酸结合物从胆汁中分泌，很少一部分进入肝循环。

吗啡的药动学参数存在很大的个体间差异，其平均分布容积（Vd）是4L/Kg，终末消除半衰期大约为2～4小时，当给以固定剂量的硫酸吗啡口服溶液时，大约在一天内达到稳态。对不同患者，吗啡产生止痛效果的最低血药浓度不同，尤其对于目前已经接受有效的μ-阿片激动剂治疗的患者，一般显效时间为15～30分钟，可持续4～6小时。

【贮藏】

遮光、密闭，置阴凉（不超过20℃）处保存。

【批准文号】

国药准字H20080714

【生产企业】

东北制药集团沈阳第一制药有限公司