警惕对乙酰氨基酚增加哮喘发病风险

警惕对乙酰氨基酚增加哮喘发病风险！

对乙酰氨基酚会增加哮喘发病率

我们都知道，儿科公认的安全有效的解热镇痛药（NSAIDs）只有两个——对乙酰氨基酚和布洛芬。对乙酰氨基酚具有疗效好、易购买、价格低廉等优点，广泛应用于儿科退热，是全世界使用量最大的NSAIDs之一。现在市面上许多药物中或多或少都有对乙酰氨基酚的成分，如感冒药白加黑、康泰克、三九感冒灵颗粒、感冒灵、泰诺林等。而这些药属于非处方药，也就是说人们可以在不需要医生处方的条件下随意购买。但越来越多的研究表明，在胎儿期间或婴儿早期有服用对乙酰氨基酚的人群，在婴幼儿时期哮喘的发病率明显高于未服用对乙酰氨基酚的人群。事实上，近十年来大量的流行病学调查表明：使用对乙酰氨基酚后发生哮喘的几率明显增加！

• 2000年，Shaheen等首次提出哮喘与对乙酰氨基酚的相关性，报道认为使用对乙酰氨基酚可增高成年人得哮喘的几率，其存在明显的剂量－反应关系；
• 2004年，美国波士顿大学一项前瞻性研究证实，妇女服用对乙酰氨基酚后发生哮喘的几率增高，且哮喘发生风险的增加与使用对乙酰氨基酚呈剂量依赖关系；
• 2008年，Beasley R等柳月刀发文称，生后第一年的婴幼儿早期及其后的儿童期，使用对乙酰氨基酚会增加6-7岁儿童支气管哮喘、湿疹的发病率，并认为暴露于对乙酰氨基酚是儿童哮喘的危险因素；
• 2009 年，Etminan 等对已发表的相关文献进行了一项全面的系统回顾和荟萃分析，确定了关注儿童和成年人对乙酰氨基酚使用和喘息性疾病风险的 19 个研究，总共涉及425140 人，绝大多数的研究均表明对乙酰氨基酚的暴露增加了哮喘发生的相对危险度（OR）。
• 2008-2011 年期间，有研究对约23万2岁以下儿童进行了流行病学调查统计， 结果表明在胎儿期以及婴儿期服用过对乙酰氨基酚及其制品的儿童，发生哮喘的几率有显著提高，而孕早期（<20周）使用对乙酰氨基酚比孕中晚期（>20周）与哮喘的相关性更高；
• 2011年，Bakkeheim等发表前瞻性研究表明，女孩使用对乙酰氨基酚后患哮喘的几率较男孩高；
• 2011年，McBride JT在Pediatrics论述对乙酰氨基酚与哮喘发病率及严重度的关系，文章指出，对乙酰氨基酚的使用增加哮喘的发病率，并且这种关联度没有年龄、地区及文化的差异，存在明显剂量依赖反应关系，
• 2013年一项单一剂量服用对乙酰氨基酚的前瞻性研究表明，儿童服用单一剂量的对乙酰氨基酚不会增加发生哮喘的几率，但是多次或长期服用对乙酰氨基酚或其制品可以提高哮喘的发生率；

乙酰氨基酚暴露是哮喘唯一 一致确凿的环境因素

自从2000年，Shaheen等首次提出哮喘与对乙酰氨基酚的相关性之后，越来越多的流行病学关注二者之间的关系，并且许多学者和专家呼吁需要更权威的临床试验来确定二者的相关性。但儿科研究界迄今仍不愿意开展相关研究，因为避免使用对乙酰氨基酚，就意味着要完全改用布洛芬，除此之外，没有其他的替代药物或方法。

事实上，对乙酰氨基酚不仅增加哮喘的发病率，对于哮喘患者来说，如果没有在医生的指导下服用含有对乙酰氨基酚成分的药物后，可导致严重的后果。有研究表明，对乙酰氨基酚有诱发已有支气管哮喘的患者急性发作的风险。

我们知道，哮喘与遗传、感染、过敏、环境等因素相关。为了搞清楚哮喘的病因，科学家们付出巨大的流行病学努力，而许多研究成果不能得到很好的重复；相比之下，聚焦于环境因素对哮喘发病中的作用却硕果累累。而对乙酰氨基酚暴露，是迄今所发现的唯一一个表现出明显且一致流行病学信号的环境相关因素。几乎所有致力于上述问题的流行病学研究都发现，先前的对乙酰氨基酚暴露总是会增加所研究的喘息性疾病的患病率及其临床症状。

对乙酰氨基酚诱发或加重支气管哮喘的机制

那么，对乙酰氨基酚是如何诱发支气管哮喘的呢？有研究表明，对乙酰氨基酚的代谢产物N-乙酰-对-苯醌亚胺（NAPQI），可消耗循环系统及呼吸道内的谷胱甘肽，从而起呼吸道内氧化剂增高，诱发炎症反应，对哮喘患者，可诱发哮喘发作和/或加重哮喘发作时的临床症状。

而最新研究发现，瞬态电压感受器阳离子通道（TRPA1）可能介导了非嗜酸性粒细胞的炎症反应， 而对乙酰氨基酚可直接或间接的增强Th2的极化，从而诱导TRPA1通道的开放。

儿科是否应该禁用对乙酰氨基酚？

对乙酰氨基酚在儿科应用非常广泛，在儿科应用具有传统优越性，但正受到越来越多的科学研究所挑战。但遗憾的是，目前对乙酰氨基酚公认的替代药物有且只有一个——布洛芬。然而，儿科医生很清楚地知道，目前情况下布洛芬并不能完全替代对乙酰氨基酚，在某些临床情况下，对乙酰氨基酚是儿童唯一可用的NSAIDs。如3个月以下的小婴儿（布洛芬没有批准用于该年龄范围），还比如各种禁用布洛芬的消化道状况或存在NSAIDs不耐受等。因此，在布洛芬无法使用的情况下，如果撤出对乙酰氨基酚会造成无NSAIDs可用。所以，目前情况下要撤销对乙酰氨基酚并不现实。比较可行的建设性意见是：只有在不能使用布洛芬的情况下才使用对乙酰氨基酚，其他情况建议使用布洛芬。这样做会最大限度地减少儿童的对乙酰氨基酚的暴露，降低对乙酰氨基酚的诱发和加重哮喘的相关风险。

合理看待退热药的使用

由于患儿出现发热时常伴有精神疲倦、胃纳差、四肢冰凉和嗜睡，这时候家长就会非常紧张，有希望尽快帮患儿迅速退热的强烈意愿，甚至因为医生没有及时予退热药而情绪激动、破口大骂也屡见不鲜。事实上，早在2001年美国儿科研究所便强调，儿童低热时（<38.3℃）通常不需要使用退烧药，一定程度的高热可以帮助患儿抗感染，加快疾病的痊愈。

我们知道，许多儿科发热性疾病都需要一定病程，只要对儿童健康没有构成威胁不需要人为去改变疾病进程，特别是对于自限性疾病更是如此，而显然绝大部分儿科上感及发热性疾病都有一定自限性。儿童使用退烧药的目的应该是提高患儿的舒适度，而不是为了降温而降温，发热并不会“烧坏脑子”。然而，要让中国的父母明白这一点，我们儿科医务工作者任重而道远！