帕金森病的药物治疗

1.3 帕金森病和相关疾病及其用药

帕金森病(Parkinson disease，PD)又称震颤麻痹症，是主要发生于中老年人的、原因未明的以静止性震颤、运动缓慢、肌肉强直及姿势平衡障碍为主要特征的神经变性性疾病。其发病机制是由于黑质多巴胺神经元丢失导致神经递质多巴胺减少80％以上，而出现帕金森病的典型症状。补充脑中多巴胺可以改善患者的运动症状，提高患者的生活质量。但目前的药物治疗只能改善症状，尚不能达到阻止疾病进展的目的。

疑诊为帕金森病的患者应转诊至专科医师进行确诊和治疗，每6～12个月应进行回顾诊断。

继发性帕金森综合征则是由明确病因如感染、药物、中毒、脑动脉硬化、外伤等引起。

帕金森叠加综合征(如进行性核上性麻痹和多系统萎缩等疾病)的表现与帕金森病相似，但抗帕金森病的药物治疗多无效。少部分患者症状可有轻度改善，但疗效不持久。

目前主张对于年龄小于65岁且认知功能正常者建议先使用多巴胺受体激动药，或也可用金刚烷胺和苯海索；年龄在65岁以上或认知功能减退者可直接使用左旋多巴制剂治疗。随着疾病的进展会用到两种以上抗帕金森病药。多数患者最终会服用左旋多巴，经过2～5年的左旋多巴治疗，近半数患者会逐步出现运动并发症。

一旦开始治疗，要告知患者药物的局限性(不能根治)和可能的不良反应。少数帕金森病者对药物疗效较差。

特别要注意的是，抗帕金森病药一定不能突然停药，因为有发生恶性神经阻滞药综合征的可能。

抗帕金森病药在中老年人会导致幻觉、谵妄等精神症状，故刚开始治疗时应以小剂量起始逐渐加量，以减少发生不良反应的机会。

1.3.1 帕金森病的药物治疗

抗帕金森病药主要有6大类：拟多巴胺类药(包括左旋多巴及其复方制剂)，多巴胺受体激动药，单胺氧化酶-B抑制药，儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制药，金刚烷胺及抗胆碱药。

1.3.1.1拟多巴胺类药

本类药物包括左旋多巴及其与多巴胺脱羧酶抑制药的复方制剂。左旋多巴在体内可转化为多巴胺而起作用。左旋多巴治疗应从小量起始，逐步加量；维持量应尽量小。服药间隔应根据患者的需要。

建议先服用复方左旋多巴标准片，在出现剂末现象后再服用复方左旋多巴控释片。控释片1片的疗效弱于标准片，但疗效的持续时间较标准片长。即在换用控释片后，左旋多巴的剂量约需增加25％才能提供与标准片相似的疗效。一日剂量可根据患者的需要调整。建议空腹(餐前或餐后1小时)服用。因饮食中的蛋白质可减少药物的吸收，降低疗效。注意低蛋白饮食。

左旋多巴治疗2～5年后通常会出现难治的运动并发症包括运动波动和异动症。运动波动表现为运动症状的巨大变化，“开”期运动功能正常，“关”期则无力和活动受限。还会发生“剂末现象”，表现为一次服药后维持时间缩短。缓释或控释剂型可能对“剂末现象”或夜间僵直有帮助。

左旋多巴常与多巴胺脱羧酶抑制药卡比多巴联合使用，因为后者可以抑制前者在外周转变为多巴胺，减少应用左旋多巴后的一些外周性不良反应。常用的此类复方制剂有多巴丝肼(左旋多巴与苄丝肼)以及左旋多巴-卡比多巴。对中老年或体弱者，合并其他重大疾病者，以及症状严重患者是很有益的。对大部分患者来讲，有效并且容易耐受。

服用左旋多巴-苄丝肼或左旋多巴-卡比多巴出现的恶心呕吐罕见，从小剂量开始并逐渐加量可减少这种不良反应，服用多潘立酮也可以控制此效应。

服用左旋多巴-卡比多巴，左旋多巴-卞丝肼和多巴胺受体激动剂都可以出现白天睡眠过多和发作性睡眠。在开始治疗时应告知患者会出现此不良反应，故在驾驶或操纵机器时应特别注意。当患者出现过度睡眠或发作性睡眠时应停止驾驶或操纵机器。

1.3.1.2 多巴胺受体激动药

左旋多巴在体内转化为多巴胺而起作用，多巴胺受体激动药又分为麦角类和非麦角类。麦角类多巴胺受体激动药包括溴隐亭、α-二氢麦角隐亭；非麦角类多巴胺受体激动药包括吡贝地尔。首次确诊患者，特别是年龄小于65岁且认知功能正常者多首选多巴胺受体激动药治疗。它们也常常与左旋多巴合用于进展期患者。

与左旋多巴比较，在长期治疗中首先使用多巴胺受体激动药可减少发生运动并发症的机会，但其缺点是尽管治疗最初的半年内对疗效与左旋多巴相当，但此后对运动症状改善的程度不如左旋多巴。而且，更易发生神经精神方面的不良反应。

麦角类多巴胺受体激动药均与纤维化反应(即指与肺、腹膜后、心包纤维化反应)有关，在使用麦角类衍生物前应检测患者的红细胞沉降率、血肌酐和胸部X线。用药过程中监测患者有无呼吸困难、持续咳嗽、胸痛、心功能衰竭、腹痛或压痛。如预期长期服用，可监测肺功能。大多数情况下，应首选非麦角类多巴胺受体激动药，而不是麦角类。

多巴胺受体激动药会导致白天睡眠过多和发作性睡眠，特别是非麦角类。应告知患者服药期间不应驾车等以避免危险。

多巴胺受体激动药应根据患者的反应和耐受性缓慢加量。

溴隐亭(见第5章-内分泌与代谢系统疾病用药)为麦角类多巴胺受体激动药，作为帕金森病的起始治疗，应从小剂量开始，逐渐加量达有效剂量。第1周一次1.25mg,一日2次；第2周一次1.25mg，一日3次；第3周一次2.5mg，一日3次；以后根据对药物的反应每3～14天增加2.5mg。一日剂量应以达到满意疗效时的剂量作为维持剂量。建议一日剂量最好不要超过30mg。与左旋多巴合用治疗帕金森病时有协同作用，应适当减量。餐后服用可减少胃肠道反应。

1.3.1.3 单胺氧化酶-B抑制药

常用的单胺氧化酶-B抑制药为司来吉兰，与左旋多巴联合应用于进展期帕金森患者以减少“剂末现象”的发生。早期单用司来吉兰可能推迟左旋多巴的使用。当与左旋多巴联合应用时，司来吉兰应避免或尤其慎用于直立性低血压者。

1.3.1.4 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制药

此类药物的作用是通过抑制儿茶酚-氧位-甲基转移酶来阻止左旋多巴在外周的代谢，从而使左旋多巴更多的进入脑内。恩他卡朋作为左旋多巴-苄丝肼和左旋多巴-卡比多巴的辅助用药，用于存在“剂末现象”的帕金森患者。

1.3.1.5 金刚烷胺和抗胆碱药

金刚烷胺是一种微弱的多巴胺受体激动药，有轻微的抗帕金森作用。可以轻微改善运动缓慢，震颤和强直。对晚期患者的运动障碍可能也有效果。可能偶尔出现意识模糊和幻觉。不管患者对药物反应如何，均应缓慢撤药。

抗胆碱药是通过降低脑内胆碱递质过多从而使之与多巴胺处于相对平衡而发挥抗震颤麻痹作用。抗胆碱药可用于药物诱发的帕金森综合征，但是不常规用于帕金森病，因其疗效稍逊于拟多巴胺类药物，且会导致认知受损。

抗胆碱药可减轻抗精神病药所引起的帕金森症状，但无证据表明要常规给未出现帕金森症状的服用抗精神病药物的患者应用。

对于帕金森病，抗胆碱药可减轻震颤，对强直和运动迟缓的作用轻微，对减轻流涎可能有效。

金刚烷胺：用于帕金森病(非药物引起的锥体外系症状)和疱疹后神经痛。口服：(1)治疗帕金森病：一日100mg，一次1～2次，一日极量400mg。(2)治疗疱疹后神经痛：一日2次，一次100mg，持续14日，如需要再用14日。