地氯雷他定干混悬剂

【说明书修订日期】

核准日期：2007年06月19日

修改日期：2008年05月04日

修改日期：2011年01月26日

修改日期：2011年01月30日

【药品名称】

地氯雷他定干混悬剂

【商品名】

芙必叮

【成份】

本品主要成份为地氯雷他定。

化学名称：8-氯-6，11-二氢-11-（4哌啶亚基）-5H-苯并-[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶。

化学结构式：

分子式：C19H19ClN2

分子量：310.82

【适应症】

用于缓解慢性特发性荨麻疹及常年性过敏性鼻炎的全身及局部症状。

【规格】

（1）0.5g：2.5mg（以地氯雷他定计）

【用法用量】

（1）0.5g：2.5mg1-5岁儿童：口服，每日一次，每次半袋（1.25mg）。

6-11岁儿童：口服，每日一次，每次1袋（2.5mg）。

成人和青少年（12岁或12岁以上）：口服，每日一次，每次2袋（5mg）。

溶于水中，服用前搅拌均匀，地氯雷他定可与食物同时服用。

（2）1g：5mg1-5岁儿童：口服，每日一次，每次1/4袋（1.25mg）。

6-11岁儿童：口服，每日一次，每次半袋（2.5mg）。

成人和青少年（12岁或12岁以上）：口服，每日一次，每次1袋（5mg）。

溶于水中，服用前搅拌均匀，地氯雷他定可与食物同时服用。

【不良反应】

在患儿的临床试验中，246例6个月至11岁的患儿服用地氯雷他定糖浆，2-11岁年龄组其不良事件的总发生率与安慰剂相似。在6个月至2岁年龄组，最常见的并且高于安慰剂组的不良事件为腹泻（3.7%）、发热（2.3%）和失眠（2.3%）。

在一系列以过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹为适应症的临床试验中，患者按每天5毫克的推荐剂量服用地氯雷他定，试验组不良反应的发生率比安慰剂组高出3%。超过安慰剂组的最常见不良反应为疲倦（1.2%）、口干（0.8%）和头痛（0.6%）。

在地氯雷他定上市后罕有过敏性反应（包括过敏和皮疹）、心动过速、心悸、肝酶升高、肝炎和胆红素增加的报道。

【禁忌】

对本品活性成份或辅料过敏者禁用。

【注意事项】

(1)由于抗组胺药能清除或减轻皮肤对所有变应原的阳性反应，因而在进行任何皮肤过敏性试验前48小时，应停止使用本品。

(2)严重肾功能不全患者慎用。

(3)肝损伤、膀胱颈阻塞、尿道张力过强、前列腺肥大、青光眼患者应遵医嘱用药。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

由于尚无孕妇使用地氯雷他定的临床资料，怀孕期内使用地氯雷他定的安全性尚未确定，除非潜在的益处超过可能的风险，怀孕期内不应使用地氯雷他定。

地氯雷他定可经乳汁排泌，因此不建议哺乳期妇女服用地氯雷他定。

给予34倍人体临床推荐剂量的地氯雷他定，未发现对大鼠的总体生育能力有影响。在动物试验中未发现地氯雷他定有致畸变和致突变作用。

【儿童用药】

地氯雷他定对1岁以下的儿童患者的疗效和安全性尚未确定。

【老年用药】

尚缺乏老年患者用药的研究资料。

【药物相互作用】

临床试验中未发现地氯雷他定存在有临床相关意义的相互作用。地氯雷他定在与阿奇霉素、酮康唑、红霉素、氟西汀和西咪替丁的多剂量药物相互作用试验中，血浆浓度未出现有临床相关意义的改变。然而地氯雷他定的代谢酶尚未确定，因此与其他药物的相互作用尚不能完全排除。

地氯雷他定与其他抗交感神经药或有中枢神经系统镇静作用的药合用会增强睡眠。

进食与饮用葡萄柚果汁对地氯雷他定的分布无影响。

地氯雷他定与酒精同时使用时不会增强酒精对人行为能力的损害作用。

【药物过量】

服药过量时应考虑采取标准治疗措施去除未吸收的活性物质。建议进行对症及支持治疗。

在一项对成人和青少年进行的多剂量临床试验中，受试者接受高达45mg 的地氯雷他定（临床实际用量的9倍），未见临床相关不良反应。

地氯雷他定不能通过血液透析排除，能否通过腹膜透析排除尚不明确。

【药理毒理】

药理作用本品为非镇静性的长效三环类抗组胺药，为氯雷他定的活性代谢物，可通过选择性地拮抗外周 H1受体，缓解季节性过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状。另外，体外研究结果，本品可抑制组胺从人肥大细胞释放。动物研究提示，本品不易通过血脑屏障。

毒理研究急性毒性：本品经口给药剂量达250mg/kg 时出现死亡（按 AUC 计算，地氯雷他定及其代谢产物的暴露量约为临床推荐日口服剂量的120倍），小鼠经口给药 LD50为353mg/kg（按体表面积计算，地氯雷他定约为临床推荐剂量的290倍）。猴经口给药剂量达250mg/kg（按体表面积计算，地氯雷他定约为临床推荐剂量的810倍）时，未出现死亡。

遗传毒性：在回复突变试验（沙门氏菌/大肠杆菌哺乳动物微粒体细菌基因突变试验）和染色体畸变试验（人外周血淋巴细胞诱裂性试验和小鼠骨髓微核试验）中，未见本品有潜在遗传毒性。

生殖毒性：本品经口给药剂量达24mg/kg/日（地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下 AUC 的130倍）时，对雌性大鼠生育力无影响；经口给药剂量达12mg/kg/日（地氯雷他定的暴露量约为临床日推荐口服剂量下 AUC 的45倍）时，出现雌鼠受孕率下降、雄鼠精子数减少、精子活力降低和睾丸组织学改变，表明雄性大鼠生育力降低；经口给药剂量为3mg/kg/日（地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下 AUC 的8倍）时，对大鼠生育力无影响。

大鼠和家兔经口给予本品，剂量分别达48和60mg/kg/日（地氯雷他定达到及其代谢物的暴露量分别约为临床日推荐口服剂量下 AUC 的210和230倍）时，未见致畸作用。雌性大鼠给药剂量为24mg/kg/日（地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下 AUC 的120倍）时，可见植入前丢失率增加、植入数和胚胎数减少；给药剂量为9mg/kg/日（地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下 AUC 的50倍）或以上时，可见仔鼠体重减轻和翻正反射减慢；给药剂量为3mg/kg/日（地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下 AUC 的7倍）时，本品对仔鼠发育无影响。

致癌性：通过氯雷他定的研究对本品的潜在致癌性进行了评估。小鼠和大鼠分别连续经口给予氯雷他定18个月和2年，雄性小鼠给药剂量达40mg/kg/日（地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下 AUC 的3倍）时，肝细胞瘤（包括腺瘤和癌）发生率明显高于对照组。雄性大鼠给药剂量为10mg/kg/日，雌性和雄性大鼠给药剂量为25mg/kg/日（地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下 AUC 的7和30倍）时，肝细胞瘤发生率显著升高。以上发现与地氯雷他定长期给药的临床相关性尚不明确。

未针对地氯雷他定对儿童的有效性进行单独的临床试验。两项儿科临床试验对其安全性进行了评价。接受抗组胺治疗的1个月-11岁患儿，每日剂量1.25mg（1-5岁患儿）或2.5mg（6-11岁患儿），通过临床检查、生命体征和 ECG 检查（包括 QT 间期），证明其耐受性良好。给予推荐剂量时，儿科和成人群体的地氯雷他定血浆浓度是可比的（见药代动力学）。成人患者和患儿的季节性过敏性鼻炎（SAR）/慢性特发性荨麻疹（CIU）病程和地氯雷他定药理药代特点是相似的，因此地氯雷他定对成人群体的疗效可以外推到儿童群体。

在地氯雷他定20毫克/日×14日的多剂量临床研究中，未发现有统计学或临床相关意义的心血管作用。在临床药理学试验中，服用地氯雷他定45毫克/日（临床剂量的9倍）×10日，未见 QTC间期延长。

地氯雷他定不易透过中枢神经系统。在推荐剂量5毫克/日下，嗜睡反应发生率与安慰剂相似。

临床试验中，即使在7.5毫克/日的剂量下，地氯雷他定也不会影响智力操作技能。单剂量服用地氯雷他定5mg 对飞行能力的标准量度，包括嗜睡的加剧或有关飞行的任务无影响。

临床药理学试验中，地氯雷他定与酒同服并不增加酒精所引起的行为能力的损害和嗜睡。无论是单独服用还是与酒同服，地氯雷他定组和安慰剂组在精神运动试验方面均无显著差别。

对于过敏性鼻炎成人和青少年患者，本品可有效缓解过敏性鼻炎的症状，如打喷嚏、流涕和鼻痒；鼻粘膜充血/鼻塞；眼痒、流泪和充血；腭痒。本品可在24小时内有效地控制以上症状。

在两项为期4周的对季节性过敏性鼻炎并发哮喘患者进行的临床试验中，地氯雷他定能有效缓解季节性过敏性鼻炎的症状（流涕、鼻塞、鼻痒及打喷嚏；眼痒及烧灼感；流泪；充血；

腭痒及耳痒）及哮喘的症状（咳嗽、喘鸣及呼吸困难），并能减少 β 受体激动剂的用量。地氯雷他定组和安慰剂组的第一秒用力呼气量（FEVI）均未改变。

在对慢性特发性荨麻疹成人和青少年患者进行的临床试验中，服用本品1天后即可缓解瘙痒并减少荨麻疹的数量及大小。在各项研究中，地氯雷他定在24小时的服药间隔内能够维持疗效。服用地氯雷他定能够减少嗜睡对日间生活的影响，提高患者睡眠及日常生活的质量。

对过敏性鼻-结膜炎患者的问卷调查表明，地氯雷他定能够有效缓解季节性过敏性鼻炎患者的病情，能够显著改善症状所造成的日常不便。

【药代动力学】

地氯雷他定口服后30分钟可测得其血浆浓度，吸收较好，约3小时后可达血药峰浓度。终末半衰期约为27小时。地氯雷他定的蓄积程度与其半衰期（约27小时）及每日一次的服药间隔一致。成人和青少年地氯雷他定的生物利用度在5mg-20mg 范围内与剂量成正比。

地氯雷他定可与血浆蛋白中等程度结合（83%-87%）。每日一次服用地氯雷他定（5mg-20mg）14天，未见有临床相关意义的药物蓄积。

尚未确立地氯雷他定代谢对酶的依赖性，因不完全排除其与其他药物间的相互作用。与 CYP3A4和 CYP2D6的特异性抑制剂的体内试验表明，这些酶在地氯雷他定的代谢中并不重要。地氯雷他定不抑制 CYP3A4或 CYP2D6，而且也不是 P-糖蛋白的底物或抑制剂。

在一项服用7.5毫克地氯雷他定的单剂量交叉试验中，片剂和糖浆剂是生物等效的，食物（高脂肪、高热量早餐）对地氯雷他定的分布无影响。在另一研究中，葡萄柚汁对地氯雷他定的分别无影响。

几项独立的单剂量研究结果显示，在推荐的剂量下，患儿的 AUC 和 Cmax 值与服用5mg 地氯雷他定糖浆剂的成人具有可比性。

【贮藏】

密闭，阴凉（不超过20℃）干燥处保存。

【批准文号】

国药准字 H20041111

【生产企业】

企业名称：海南普利制药有限公司