戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装

【商品名】

克龄蒙

【成份】

本品为复方制剂，其组份为：11片白色糖衣片，每片含戊酸雌二醇2mg；

10片浅橙红色糖衣片，每片含戊酸雌二醇2mg及醋酸环丙孕酮1mg。

【性状】

戊酸雌二醇片为白色糖衣片，除去糖衣显白色；雌二醇环丙孕酮片为浅橙红色糖衣片，除去糖衣显白色。

【适应症】

本品雌孕激素联合使用建立人工月经周期中用于补充主要与自然或人工绝经相关的雌激素缺乏：血管舒缩性疾病(潮热)，生殖泌尿道营养性疾病(外阴阴道萎缩，性交困难，尿失禁)以及精神性疾病(睡眠障碍，衰弱)。

预防原发性或继发性雌激素缺乏所造成的骨质丢失。

【规格】

日历式包装，每盒含戊酸雌二醇片11片及雌二醇环丙孕酮片10片。戊酸雌二醇片每片含戊酸雌二醇2mg，雌二醇环丙孕酮片每片含戊酸雌二醇2mg及醋酸环丙孕酮1mg。

【用法用量】

口服给药

戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装将按照下面的治疗方案给药：

•按照下面的顺序，每日1片，无间断的服用21天：11片白片，10片浅橙红色片。

•本包装服完后，是这段治疗随后的为期7天的治疗中断期。

在治疗中止间期内，可能发生撤退性出血。

治疗可以从任何一天开始。然而，当从其他的序贯激素补充治疗转换到戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装时，建议在出血后开始服药，即一个新的序贯激素替代疗法从这一天开始。

为预防绝经后的骨质疏松，治疗的疗程为若干年。

如果患者忘记服药，忘记的药片应该在24小时内服用，以避免发生撤退性出血。如果出现间断性出血，继续服药以避免出现更严重的出血。如果出血持续，或出血在若干个连续周期重复出现，或者在戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装长期治疗后首次出现出血，有必要进行全面的妇科检查以排除任何器质性原因。

应该定期（每6个月）进行利弊权衡再评估，以便在需要时调整或停止治疗：

•在整个戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装治疗间期，或

•由其他激素治疗转换到戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装，或

•遵医嘱。

【不良反应】

与激素替代治疗有关的最严重的不良反应列在【注意事项】一节中。

使用激素替代治疗的患者报告的其他不良反应（上市后资料）如下，但他们与戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的因果关系尚未被确认或否认：

系统器官分类 MedDRA8.0	常见 （≧1/100，<1/10）	少见 （≧1/1000，<1/100）	罕见 （≧1/10000，<1/1000）
免疫系统异常		过敏反应
代谢和营养性异常	体重增加或体重减轻
精神异常		情绪低落	焦虑，性欲减低或性欲增加
神经系统异常	头痛	眩晕	偏头痛
眼异常		视觉障碍	隐形眼镜不耐受
心脏异常		心悸
胃肠道异常	腹痛，恶心	消化不良	腹胀，呕吐
皮肤和皮下组织异常	皮疹，痛痒	结节性红斑，荨麻疹	多毛症，痤疮
骨骼肌肉和结缔组织异常			肌肉痛性痉挛
生殖系统和乳腺异常	子宫/阴道出血，点滴出血（不规则出血通常在连续治疗后会减轻）	乳房痛，乳房触痛	痛经，阴道分泌物，月经前样综合征，乳房增大
全身异常及注射部位反应		水肿	疲劳

表中所列出的反应都使用了MeDRA术语表（8.0）中最合适的术语来描述。同义语或相关情况未列出，但也应该予以考虑。

•下述严重不良反应尽管非常罕见，但大多数已被观察到。为谨慎起见，如出现下列任何一种情况，最好中止治疗：

- 心血管意外和栓塞

- 胆汁积郁性黄疸

- 良性乳腺病，子宫肿瘤（如纤维瘤增加）

- 肝腺瘤：可能引起意外的腹腔内出血

- 乳溢：应检查以排除垂体腺瘤

在有遗传性血管水肿的妇女中，外源性雌激素可能诱导或加重血管性水肿症状。

【禁忌】

下面所列的任何一种情况存在时，不应开始激素替代治疗（HRT）。如果在HRT用药过程中出现下列任何一种情况，应立即停药：

•妊娠和哺乳

•未确诊的阴道出血

•已知或可疑乳腺癌

•已知或可疑受性激素影响的癌前病变或恶性肿瘤

•现有或既往有肝脏肿瘤病史（良性或恶性）

•重度肝脏疾病

•静脉或动脉血栓高危因素

•急性的动脉血栓栓塞性疾病（如心肌梗死，卒中）

•活动性深静脉血栓形成，血栓栓塞性疾病，或有记录的这些疾病的病史

•重度高甘油三酯血症

•已知对戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装中的任何成份过敏。

尽管在治疗期间凝血因素短期内不会改变，如遇下述情况，通常同样不应使用本品（为谨慎起见，原因是目前还没有足够的流行病学资料）：

•引起栓塞的心脏病

【注意事项】

戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装不能用于避孕。

如需要，应采用非激素方法避孕（周期和体温方法除外）。如果发生了妊娠，必须中止服药，直至除外妊娠（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

开始治疗以前，下列所有的情况/危险因素都应予以考虑，以确定个体收益/风险比。

在HRT使用时，如果发现禁忌症或下面情况的时候，应立即停止治疗：

- 首次出现偏头痛或频繁而异常重度的头痛，或有其它可能是脑血管阻塞先兆的症状；

- 妊娠或过去使用性甾体激素时首次发生的胆汁郁积性黄疸或胆汁郁积性瘙痒复发；

- 如果出现血栓形成的症状或疑有血栓

在下述情况或危险因素新发生或恶化时，应该再次进行个体的收益/风险比分析，并考虑是否有必要停止治疗。

对于具有多种危险因素或单独危险因素特别严重的妇女应考虑血栓形成的协同风险可能增加。这种增加的风险大于危险因素简单叠加的风险。在风险效益评估为负的情况下，激素补充治疗产品不该应用。

•静脉血栓栓塞

随机对照性以及流行病学研究均表明发生静脉血栓栓塞（VTE）性疾病即深静脉血栓形成或肺栓塞的相对风险增加。因此给有VTE风险因素的妇女进行HRT前应与患者商量以仔细权衡利弊。

公认的VTE风险因素包括个人史，家族史（直系亲属在相对较早的年龄时发生过VTE可能提示有遗传倾向）及重度肥胖。VTE的风险也随年龄的增加而增加。静脉曲张在VTE中的可能作用没有定论。

长时间制动、较大的择期或创伤后手术、或严重外伤时，VTE的风险可以暂时增加。根据具体情况和制动时间，应考虑暂时停用HRT。

•动脉血栓栓塞

持续使用结合马雌激素(CEE)和醋酸甲羟孕酮（MPA）的两项大规模临床试验表明，冠心病(CHD)的危险性在治疗第一年可能增加，并且此后无益处。一项单独使用CEE的大规模临床试验表明，年龄50-59的妇女中CHD发生率有潜在的降低，但在所有研究人群中无总体的益处。在CEE单独用药或与MPA联合用药的两个大规模临床研究中，观察到作为次要观察指标的中风的风险增加率为30~40%。不能确定其他HRT产品或非口服给药途径的产品是否可观察到上述结果。

•胆囊疾病

已知雌激素可以增加胆结石的发生。某些妇女在雌激素治疗期间易发生胆囊疾病。

•痴呆

使用包含CEE制剂的临床研究中有限的证据表明，在65岁或65岁以上的妇女中使用激素治疗很可能增加痴呆发生的风险。在其他的研究中观察到，围绝经早期开始激素治疗可能降低这种风险。尚不知到其他的HRT产品是否有类似的发现。

肿瘤

•乳腺癌

临床试验和观察性研究表明，使用HRT治疗几年的妇女发生乳腺癌的风险增加。这些发现可能是由于得到早期诊断、对先前存在的肿瘤生长的促进性效应，或二者综合作用的结果。

超过50个流行病学研究表明，大部分的研究中，乳腺癌诊断总体相对风险的评估在1-2之间。

治疗时间的延长，相对风险增加。对于单纯雌激素产品，相对风险可能降低或不变。

单独使用CEE及CEE联合MPA持续使用的两个大规模随机对照临床研究表明，使用HRT治疗6年后，风险评估为0.77（95%CI：0.59-1.01）或1.24（95%CI：1.01-1.54）。尚不知道其他的HRT产品是否有类似的增加风险。

在如自然绝经期的推迟、饮酒、肥胖中可观察到相似的乳腺癌的诊断风险增加。

停止HRT治疗几年后，增加的风险消失。

HRT增强乳房X线照相术成像的强度，在一些病例中，这可能会对乳腺癌的放射学检测产生不利的影响。

•子宫内膜癌

长期使用无对抗的雌激素会增加发生内膜增生或内膜癌的风险。研究表明，在治疗方案中适当地加入孕激素，可以消除这种风险的增加。

•肝脏肿瘤

使用激素，如HRT产品中所含的成份后，在罕见病例观察到肝脏良性肿瘤，甚至在更罕见的病例观察到肝脏恶性肿瘤。在个别病例，这些肿瘤导致危及生命的腹腔内出血。如果发生上腹疼痛，肝脏肿大或腹腔内出血的体征，鉴别诊断应考虑肝脏肿瘤。

•其它情况

尚未确定使用HRT与发生临床高血压之间的关系。有报道，使用HRT的妇女血压轻微升高，但有临床意义的升高罕见。然而，如果个别病例使用HRT期间发生持续性的有临床意义的高血压，应考虑停止HRT。

非重度的肝功能异常，包括高胆红素血症如Dubin－Johnson综合征或Rotor综合征，均需密切监测并应定期检查肝功能。一旦出现肝功能指标的恶化，应停止HRT。

甘油三酯中度升高的妇女需要特别的监测。这些妇女使用HRT可能会使甘油三酯的水平进一步升高，从而有发生急性胰腺炎的危险。

虽然HRT可能对外周胰岛素抵抗和糖耐量有影响，但糖尿病患者使用HRT时通常不需要改变治疗方案。但对使用HRT的糖尿病妇女应仔细监测。

某些患者在使用HRT时可以发生雌激素刺激的不良反应，如异常的子宫出血。治疗期间发生频繁或持续异常的子宫出血时应进行子宫内膜检查。

如果对不规律月经周期的治疗不成功，必须采取适当的诊断措施以除外器质性疾病。

在雌激素的影响下，子宫肌瘤的体积可能增大。如果观察到这种情况，应该中止治疗。

如果在治疗过程中子宫内膜异位症被激活，建议中止治疗。

对于患有催乳素瘤的患者应进行密切的医学监测(包括定期催乳素水平测定)

如果疑有泌乳素瘤，在开始治疗前应排除。

偶尔发生黄褐斑，尤其是有妊娠黄褐斑病史的妇女。有黄褐斑倾向的妇女，在使用HRT期间应避免阳光或紫外线照射。

有报道在使用HRT时以下情况可能发生或恶化。虽然与使用HRT有关的证据还不是结论性的，有以下情况的妇女在接受HRT时仍应被密切监测：

癫痫

良性乳腺疾病

哮喘

偏头痛

卟啉症

耳硬化症

系统性红斑狼疮

小舞蹈病。

在有遗传性血管水肿的妇女中，外源性雌激素可能诱导加重血管性水肿症状。

特殊人群

肝功能损害患者

本品未对肝功能损害患者进行特定研究。本品禁用于严重肝脏疾病妇女（见【禁忌】）

肾功能损害患者

本品未对肾功能损害患者进行特定研究。已有数据未显示需要对这一人群进行剂量调整。

医学检查/咨询

在开始或重新使用HRT前，应该按照禁忌和注意事项全面询问病史并进行体格检查，并定期复查。这些检查的频率和内容，应根据已建立的临床规范进行，并根据每一位妇女具体情况进行调整，但一般都要包括盆腔器官。这些检查包括常规宫颈细胞学，腹腔，乳腺和血压。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

HRT不适用于妊娠或哺乳期妇女。如果在本品治疗期间怀孕，必须立即终止治疗。

甾体类激素的大规模流行病学研究显示，妊娠前使用这类激素的妇女，其新生儿出生缺陷的风险没有增加，妊娠早期意外服用这些药物也没有致畸作用。

少量性激素可以在人体乳汁中分泌。

【儿童用药】

本品不应用于儿童和青少年。

【老年用药】

没有数据显示对于老年患者需要调整剂量。65岁及65岁以上妇女应用请参见【注意事项】。

【药物相互作用】

开始HRT时，应停用激素类避孕药，如果需要，应建议患者采用非激素的避孕措施。

•与药物的相互作用

长期使用肝酶诱导药物（如几种抗惊厥药和抗微生物药）能加快性激素的清除并可能降低其临床疗效。已确定有肝酶诱导特性的药物有乙内酰脲，巴比妥酸盐，扑米酮，卡马西平和利福平，可疑的药物有奥卡西平，托吡酯，非尔氨酯和灰黄霉素。最大的酶诱导作用一般不会出现在2-3周前，但这种作用在药物治疗停止后可持续至少4周。

在罕见病例中已观察到，同时使用某些抗生素（如青霉素和四环素）时会出现雌二醇水平的下降。

一些经过牢固结合的物质（如扑热息痛），在吸收过程中竞争性抑制结合系统从而可能增加雌二醇的生物利用度。

由于对糖耐量有影响，个别病例的口服降糖药或胰岛素的用量会发生变化。

•与酒精的相互作用

使用HRT期间快速摄入酒精可以导致血液循环中雌二醇水平的升高。

•对实验室检查的相互作用

性甾体激素的使用可以影响生化指标，如肝脏，甲状腺，肾上腺和肾功能，血浆（载体）蛋白水平如皮质类固醇结合球蛋白以及脂质/脂蛋白比，碳水化合物代谢指标及凝血与纤溶指标。

【药物过量】

急性毒性研究未提示意外服用多个日剂量药物有发生急性不良反应的危险。

【药理毒理】

药效学特性

戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装含有雌激素戊酸雌二醇，是天然人体17β-雌二醇的前体。其另一成份醋酸环丙孕酮是合成的羟孕酮衍生物，具有孕激素、抗促性腺激素及抗雄激素的特性。

戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的成份和序贯方案，包括一个11天的单用雌激素阶段、一个10天的雌、孕激素联合阶段以及一个7天的停药间期。如果规律服药，对于有完整子宫的妇女可建立起月经周期。

戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装使用期间，排卵不受抑制，并且内源性激素的生成几乎不受影响。由于其序贯的成份，该制剂可在较年轻的妇女中用于诱导及调整周期，也可在围绝经期妇女中用于治疗不规则子宫出血。

更年期，卵巢雌二醇分泌的减少及最终消失，导致体温调节的不稳定，引起伴随睡眠障碍及多汗的潮热。皮肤和粘膜退化的体征（特别是在泌尿生殖道部位）更容易受到影响。经常提到但特异性较低的部分更年期综合征症状为诸如心绞痛主诉、心悸、易怒、神经质、乏力、注意力不能集中、健忘、性欲丧失和关节肌肉疼痛。激素替代治疗（HRT）可以减轻绝经妇女的许多雌激素缺乏的症状。

使用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的HRT减少骨吸收，延缓或阻止绝经后的骨丢失。HRT的长期治疗已经显示减少绝经后妇女外周骨折的风险。当HRT中止时，骨量降低的速度与刚绝经后的时期相仿。无证据提示HRT使骨量恢复到绝经前的水平。HRT对皮肤胶原含量及厚度也有积极的作用，并能延迟皮肤皱纹的发展。此外，醋酸环丙孕酮的抗雄激素特性可以支持戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装对于与雄激素有关的疾病（如痤疮、皮脂溢、雄激素性秃发）的有益作用。

使用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的HRT改变了脂质谱。它降低了总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，并且可以增加高密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯的水平。由于醋酸环丙孕酮无雄激素特性，因此对戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的雌激素的代谢效应没有或几乎没有对抗作用。已发现戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的这种作用对于属于引起动脉粥样化的脂蛋白类型的妇女尤为明显。

在一个雌激素替代方案中，如戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装，加用一种孕激素，每周期至少10天，对于有完整子宫的妇女，可减少子宫内膜增生的危险及伴随的腺癌危险。尚未显示在一个雌激素替代方案中加用一种孕激素会干扰雌激素对已批准的适应症的疗效。

观察性研究和妇女健康倡议（WHI）研究表明：在使用结合马雌激素联合醋酸甲羟酮（MPA）进行HRT治疗的绝经妇女中，结肠癌发病率降低。单独使用结合马雌激素的妇女健康倡议（WHI）研究中，未观察到类似的风险降低。尚不知道其他的HRT产品是否有类似的发现。

临床安全性资料

•戊酸雌二醇

戊酸雌二醇的毒性特点已经众所周知。除了在此产品说明书的其它部分中所包含的安全性信息之外，没有另外相关的临床前资料可以提供给处方医生。

•醋酸环丙孕酮

全身毒性

醋酸环丙孕酮的临床前资料显示，常规的重复剂量毒性研究未发现醋酸环丙孕酮对人体有特别的危险。

遗传毒性与致癌性

在公认的一线基因毒性实验中，醋酸环丙孕酮显示阴性结果。然而，进一步的实验显示，醋酸环丙孕酮能够与大鼠和猴的肝脏细胞中的DNA产生加合物（和DNA修复活性的增加），在新鲜分离的人类肝细胞中也可以检测到，在狗的肝细胞中检测到DNA加合物水平极低。

当在醋酸环丙孕酮推荐的剂量方案下全身暴露时，出现了预期可能发生的DNA加合物形成。在体内实验中，醋酸环丙孕酮给药后，会发生局限性的，可能是肿瘤前期的肝脏病变发生率增加，在雌性大鼠的肝脏病变中，细胞酶系发生改变，在携带细菌基因作为突变靶目标的转基因大鼠中发现突变频率增加。

迄今为止临床经验及实施良好的流行病学研究不支持人体肝脏肿瘤发生率增加。醋酸环丙孕酮在啮齿动物中进行的致瘤性的研究也未显示出其具有任何特异的致肿瘤的可能性的迹象。但是，必须牢记，性激素可以促进某些激素依赖性组织和肿瘤的生长。

胚胎毒性与致畸

在对性激素敏感的生殖器官分化期给予醋酸环丙孕酮导致雄性胎儿的雌性化现象。对曾在宫内接触过醋酸环丙孕酮的男性新生儿的观察，未显示任何女性化的征象。但不管怎样，妊娠期间禁用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装。

总的来说，如果按照所给的计量和适应症使用，已有的资料不反对戊酸雌二醇片/雌二醇患病孕酮片复合包装在人体使用。

【药代动力学】

•戊酸雌二醇

吸收

戊酸雌二醇吸收迅速而且完全。在吸收及首次通过肝脏的过程中，类固醇酯分解为雌二醇及戊酸。同时，雌二醇进一步代谢，如分解为雌酮、雌三醇和硫酸雌酮。口服戊酸雌二醇后，只有约3%的雌二醇得到生物利用。食物不影响雌二醇的生物利用度。

分布

通常服药后4-9小时达到雌二醇的最高血清浓度，约为30 pg/ml。服药后24小时内，血清雌二醇水平下降至约15 pg/ml。

雌二醇与白蛋白和性激素结合球蛋白（SHBG）结合。血清中雌二醇未结合的部分约为1-1.5%，与SHBG结合的部分为30-40%。

雌二醇在单次静脉给予后的表观分布容积约为1L/kg。

代谢

外源性给予戊酸雌二醇的酯分解后，药物的代谢遵循内源性雌二醇的生物转化途径。雌二醇主要在肝脏代谢，但也在肝外，如肠道、肾、骨骼肌及靶器官代谢。这些过程包括雌酮、雌三醇、儿茶酚雌激素及这些化合物的硫酸盐、葡萄糖醛酸化物的形成，这些物质的雌激素活性明显降低，或甚至无雌激素活性。

清除

单次静脉使用后，雌二醇的总血清清除率显示高度的变异性，范围在10－30 ml/min/kg。一定量的雌二醇代谢产物可以分泌到胆汁中，进入所谓的肝肠循环。最终的雌二醇代谢产物主要以硫酸盐及葡萄糖醛酸化物的形式从尿液中排出。

稳态情况

多次给药后，观察到血清雌二醇水平较单次剂量时约高2倍。雌二醇浓度的平均值在30（最低值）-60（最高值）pg/ml之间。雌酮作为一个雌激素活性较低的代谢产物，血清浓度约升高8倍。硫酸雌酮浓度约升高150倍。停用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装后2-3天内，雌二醇、雌酮浓度恢复到治疗前的水平。

•醋酸环丙孕酮

吸收

口服后，醋酸环丙孕酮在很大的剂量范围内吸收迅速而且完全。口服后醋酸环丙孕酮的绝对生物利用度约为口服剂量的88%。

分布

单次给予醋酸环丙孕酮1mg后1-2小时，醋酸环丙孕酮的最高血清浓度约为8ng/ml。随后，醋酸环丙孕酮的血清水平呈双相下降，半衰期各为0.8小时及2.3天。

醋酸环丙孕酮几乎专一地与血清白蛋白结合。血清中总醋酸环丙孕酮浓度的约3.5-4%不与蛋白结合。醋酸环丙孕酮与血浆蛋白的结合主要为非特异性的，因为只有小部分与不耐热的蛋白，如性激素结合球蛋白（SHBG）及皮质醇结合球蛋白（CBG）结合，这表明SHBG的变化不影响醋酸环丙孕酮的药代动力学。

生物转化

醋酸环丙孕酮通过各种途径进行代谢，包括羟化与结合。人体血清中的主要代谢产物是15β－羟基衍生物。

清除

醋酸环丙孕酮的总血清清除率为3.6 ml/min/kg。剂量的一部分以原形从胆汁中排除。剂量的大部分以代谢产物的形式，按尿液/胆汁为3：7的比例排除，半衰期约为1.9天。血清中的代谢产物以相似的半衰期1.7天清除。

稳态情况

由于血清中醋酸环丙孕酮的半衰期长，可以预期，一个治疗周期期间的醋酸环丙孕酮以2-2.5的系数在血清中蓄积。

【贮藏】

30℃以下贮存。妥善贮藏所有药物，勿使儿童触及。

【包装】

铝箔和聚氯乙烯透明膜组成的水泡包装（边缘热封）。21片/盒

【有效期】

60个月

【执行标准】

进口药品注册标准JX1990337

【批准文号】

进口药品注册证号：H20120380

药品批准文号：国药准字J20130006

【生产企业】

企业名称：DELLPHARM LILLE S.A.S

【分包装企业】

企业名称：拜耳医药保健有限公司广州分公司