瑞格列奈片 Repaglinide

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【修改日期】

2014年01月02日

【商品名】

诺和龙

【适应症】

用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病患者。当单独使用二甲双胍不能有效控制其高血糖时,瑞格列奈片可与二甲双胍合用。治疗应从饮食控制和运动锻炼降低餐时的辅助治疗开始。

【规格型号】

1.0mg*30s

【用法用量】

瑞格列奈片应在餐前服用,剂量因人而异以达到最佳血糖控制。患者自我监测血糖和/或尿糖的同时,应由医护人员定期监测血糖值确定患者用药的最小有效剂量。糖化血红蛋白水平对监测患者的治疗效果也很有意义,定期监测对发现推荐剂量最大剂量水平下不足以达到降血糖作用(如原发失效)及一段起始有效治疗后降血糖作用降低(如继发失效)是必须的。

通常在餐前15分钟内服用本药.服药时间也可学握在餐前0-30分钟内(如,一日2、3、4餐餐前)。患者误餐(或加餐)应针对此餐相应的减少(或增加)1次服药。

如果伴随使用其他活性药物,请参考[注意事项]及[药物相互作用]以便评估剂量。

推荐起始剂量

请遵医嘱服用瑞格列奈片。剂量因人而异,以个人血糖而定。推荐起始剂量为O.5毫克,以后如需要可每周或每两周作调整。接受其它口服降血糖药治疗的病人转用瑞格列奈片治疗的推荐起始剂量为1毫克。

维持剂量

最大的推荐单次剂量为4mg.进餐时服用。但最大日剂量不应超过16mg。

患者由其他口服降血糖药(OHAs)转用本品

患者能直接由其他口服降血糖药转用本品,但本品与其他口服降血糖药无明确剂量关系。转用本品的推荐起始剂量为餐前1mg。

联合用药

当单独服用二甲双胍不足以控制血糖时,本品可与二甲双胍合用。这种情况下,二甲双胍的剂量应与单独服用时相同,本品伴随服用,瑞格列奈的始剂量为餐前0.5mg。每种药的剂量需根据血糖来调整。

特殊患者群

请参考[注意事项]。

对于衰弱和营养不良的患者,应谨慎调整剂量。如果与二甲双胍合用.应减少瑞格列奈片的剂量。尽管瑞格列奈主要由胆汁排泄,但肾功能不全的患者仍应慎用。

【不良反应】

瑞格列奈最常见的不良反应为血糖水平的变化,如低血糖。同所有糖尿病治疗一样,这些反应的出现依赖于个体因素,如饮食习惯,剂量,运动和应激反应。

瑞格列奈及其它降血糖药物的临床应用显示,服用瑞格列奈可能发生以下不良反应:

说明书稍有更新,请阅读说明书,以下仅供参考

免疫系统失调

非常罕见不良反应:变态反应

一般性超敏反应(如过敏性反应)或免疫反应(如脉管炎)。

代谢及营养失调

罕见不良反应:低血糖。同其它降血糖药物一样,服用瑞格列奈有可能发生低血糖。这些反应通常较轻微,通过给予碳水化合物较易纠正。若较严重,可输入葡萄糖。与其它任何糖尿病治方法一样,这种现象的发生与患者个人的因素有关,如饮食习惯、用药剂量,锻炼以及压力(详见[注意事项])。根据上市后的经验,瑞格列奈与二甲双胍或噻唑烷二酮类药物合用时,曾收到出现低血糖反应的个案报告。

胃肠道不适

罕见:腹痛、恶心非常罕见:腹泻、呕吐和便秘。临床试验中有报告发生胃肠道反应,如腹痛心、呕吐和便秘。同其它口服促胰岛素分泌的药物相比,这些症状出现的频率以及严重程度均无差别。

皮肤及皮下组织异常

罕见:过敏反应可发生皮肤过敏反应、如痒、皮疹、荨麻疹。由于化学结构不同,没有理由怀疑可能发生与磺脲类药物之间的交叉过敏反应。

眼睛异常

非常罕见:视觉异常

已知血糖水平的改变可导致暂时性的视觉异常,尤其是在治疗开始时。在瑞格列奈治疗初期过后,此种现象极少有报道。在临床试验中没有因此而停用瑞格列奈的病例。

肝胆异常

非常罕见:肝酶指标升高个别病例报告用瑞格列奈治疗期间肝功酶指标升高。多数病例为轻度和暂时性,因肝酶指标升高而停止治疗的病人极少。只有极其罕见的病例报道发生严重肝功能异常,可是这些病例存在其它的因素,不能确定是服用瑞格列奈引起的。

【禁 忌】

1.已知对瑞格列奈或本品中的任何赋型剂过敏的患者

2.1型糖尿病患者,C-肽阴性糖尿病患者。

3.伴随或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒患者。

4.重度肝功能异常。

5.伴随使用吉非贝齐

【注意事项】

普通患者

同其它大多数口服促胰岛素分泌降血糖药物一样.瑞格列奈也可致低血糖。合并用药增加低血糖发生的危险性。当患者固定服用任何口服降糖药时发生应激反应,如发热、外伤、感染或手术,可能会出现血糖控制失败。这时,有必要停止服用瑞格列奈而进行短期胰岛素治疗。

口服降糖药随着大多患者用药时间的延长,可能出现降血糖作用减弱的情况。这可能由于糖尿病病情进展或由于对药物的反应降低。与第一次给药即失效的原发失效不同,此现象为继发失效,在判定为继发失效之前,应考虑调整剂量且坚持饮食控制和运动锻炼。

特殊患者群体

详见说明书

【儿童用药】

瑞格列奈片尚未在18岁以下患者中进行过研究。故12岁以下儿童禁用。

【老年患者用药】

瑞格列奈尚未在75岁以上的患者中进行研究。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

尚未在怀孕期或哺乳期妇女中进行研究。因此无法对妊娠妇女使用瑞格列奈的安全性进行评估。动物研究中尚未发现瑞格列奈有致畸作用。对妊娠后期和哺乳期大鼠进行高剂量暴露研究,观察到胎儿及幼仔非致畸性的肢体不正常生长。在试验动物的乳汁中发现瑞格列奈。建议怀孕期及哺乳期妇女禁用。

【药物相互作用】

已知一些药物会影响糖代谢。因此医生应考虑可能的药物间相互作用。

以下为主要内容,更详尽的说明请阅读说明书

下列药物可增强和/或延长瑞格列奈的降血糖作用:

1.吉非贝齐,克拉霉素,伊曲康唑,酮康唑,其他类型抗糖尿病药物,单胺氧化酶抑制剂(MAOI),非选择性β-受体阻滞剂。血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂,非甾体抗炎药,水杨酸盐,奥曲肽。酒精以及促合成代谢的激素。

2.吉非贝齐是一种CYP2C8抑制剂,与瑞格列奈同服,可使健康志愿者血液中瑞格列奈AUC增加8.1倍,Cmax增加2.4倍,生物半衰期从1.3小时延长到3.7小时服药7小时后的瑞格列奈血浆浓度增加28.6倍。

3.酮康唑是一种CYP3A4强力竞争性的原型抑制剂,其对瑞格列奈药代动力学的影响,已在健康人体内进行了详细的研究。服用瑞格列奈的同时服用酮康唑200mg,可使瑞格列奈AUC增加15%,Cmax增加16%。

4.在健康志愿者体内进行的研究发现,同服伊曲康唑100mg,可使瑞格列奈AUC增加40%,但没有观察到其对血糖水平有显著影响。在健康志愿者体内进行药物问相互作用的研究表明,同时服用克拉霉素250mg。通过其对CYP3A4的抑制作用机理,可使瑞格列奈AUC增加40%,Cmax增加67%,血清胰岛素AUC平均增值增加51%,峰浓度增加61%。这两种药物之间相互作用的确切机理,目前仍不十分清楚。β-受体阻滞剂可能会掩盖低血糖症状。对健康人多次给药研究显示,瑞格列奈与其它依赖于CYP3A4代谢的药物如:西米替丁、尼莫地平或雌激素合用,瑞格列奈的吸收和分布没有明显改变。一个在健康志愿者体内进行的药物相互作用研究表明,辛伐他汀不改变瑞格列奈的用药。然而,平均Cmax增加25%,变异性95(可信区间0.95-1.68)。此发现的临床相关性还不清楚。

5.在健康志愿者体内进行药物间相互作用的研究表明,利福平减少瑞格列奈25%AUC。此发现的临床相关性不清楚。给予健康志愿者瑞格列奈,结果显示瑞格列奈 不影响地高辛,茶碱和华法令稳定状态肘的药代动力学特性。因此上述药物与瑞格列奈合用时不用调整剂量。下列药物可减弱瑞格列奈的降血糖作用:

口服避孕药,噻嗪类药物,皮质激素,达那唑,甲状腺激素和拟交感神经药。

6.当服用瑞格列奈的病人开始或停止服用上述药物时,应密切观察血糖的变化。

7.当瑞格列奈与其它象瑞格列奈一样主要由胆汁分泌的药物合并用药时,应注意任何潜在的相互作用。

【药物过量】

一项在2型糖尿病患者中开展的临床试验中,每周增加瑞格列奈的服药量,在超过6周的时间范围内服药量从4mg增加至20mg。患者每日4次在进餐时服药。除与降低血糖相关的可预期的影响外,基本未出现不良事件。由于该研究中通过增加热量摄取的方法以减少低血糖症状的发生,因此药物相对过量会可能表现为降血糖作用的增大及出现低血糖症状(头晕、出汗、震颤、头痛等)。一旦出现这些反应,应采取有效措施纠正低血糖(口服碳水化合物)。更严重的低血糖伴有癫痫、意识丧失和昏迷,应静脉输入葡萄糖。

【药理毒理】

瑞格列奈为短效胰岛素促泌剂。瑞格列奈通过促进胰腺释放胰岛素来降低血糖水平。此作用依赖于胰岛中有功能的β细胞。

瑞格列奈通过与β细胞上的受体结合以关闭β细胞膜中ATP―依赖性钾通道,使β细胞去极化,打开钙通道,使钙的流入增加。此过程诱导β细胞分泌胰岛素。

2型糖尿病患者口服瑞格列奈,餐后30分钟内出现促胰岛素分泌反应。这会引起进餐时血糖降低。血浆瑞格列奈水平下降迅速,服药后4小时,2型糖尿病患者血浆中药物浓度很低。研究表明,2型糖尿病服用瑞格列奈0.5―4mg,血糖浓度呈剂量依赖性降低。

临床研究结果表明,瑞格列奈应在餐前服用。通常应在餐前15分钟内服用本品,用药时间也可掌握在餐前0-30分钟。

临床安全性数据

根据传统的药理学试验、重复给药毒性试验、遗传毒性试验和致癌可能性试验,临床前数据没有显示对人体有特殊危害。

动物研究中尚未发现瑞格列奈有致畸作用,在对妊娠后期和哺乳期大鼠进行的高剂量给药的研究中,观察到胎儿及幼仔非致畸性肢体异常生长,此外在试验动物的乳汁中也检测出瑞格列奈。因此建议怀孕期及哺乳期妇女禁用。

【药代动力学】

瑞格列奈通过胃肠道快速吸收,导致血浆药物浓度迅速升高。服药后1小时内血浆药物浓度达峰值。然后血浆浓度迅速下降,4~6小时内被清除。血浆半衰期约为1小时。

瑞格列奈的药代动力学特性:平均绝对生物利用度为63%(CV11%),分布容积低:30L(与分布入细胞内液一致),然后迅速从血中消除。

临床研究发现瑞格列奈的血药浓度个体间差异较大(60%)。个体内差异从低到中等水平(35%)。因此应根据临床反应调整瑞格列奈剂量,但个体间差异不影响药物的有效性。

瑞格列奈与人体血浆蛋白结合率很高(大于98%)。

分别在餐前0,15,或30分钟或空腹时给药,瑞格列奈药代动力学未发现相关临床差异。

瑞格列奈几乎完全被代谢,主要通过CYP2C8,但也通过CYP3A4代谢,代谢物未见有临床意义的降血糖作用。

瑞格列奈及其代谢物主要通过胆汁排泄。很少部分(大约8%)以代谢产物自尿排出。粪便中的原形药物少于2%。

肾功能不全患者

单次给药与多次稳态给药

对不同程度肾损伤的2型糖尿病患者进行了瑞格列奈药代动力学研究。肾功能正常及肾功能轻度至中等损伤患者的瑞格列奈AUC和Cmax相同(平均值分别为56.7ng/ml[sup]*[/sup]和57.2ng/ml[sup]*[/sup]小时;37.5ng/ml和37.7ng/ml)。严重肾功能减退的患者的平均AUC和Cmax值有一些增加(分别为98.0ng/ml[sup]*[/sup]小时和50.7ng/ml),但该研究表明瑞格列奈水平与肌酐清除率之间仅有微弱的联系。

肾功能不全患者无需调整起始剂量。

严重肾功能损伤或肾功能不全需进行血液透析的2型糖尿病患者在增加瑞格列奈服用剂量时应谨慎。

肝功能不全患者

一项在12名健康受试者及12名采用Child-Pugh分级和咖啡因清除率分级的慢性肝病(Chronic liver disease,CLD)患者中进行的单剂量、开放研究表明,与健康受试者相比,中度至重度肝功能不全患者的瑞格列奈总血药浓度和游离瑞格列奈的血药浓度较高,达峰时间较长(健康受试者的AUC为91.6ng/ml[sup]*[/sup]小时,Cmax为46.7ng/ml;CLD患者的AUC为368.9ng/ml[sup]*[/sup]小时,Cmax为105.4ng/ml)。AUC值与咖啡因清除率的相关性有统计学意义。患者组中未发现血糖谱差异。

服用相同的常用剂量时,与肝功能正常的患者相比,肝损伤患者可能会暴露于较高浓度的瑞格列奈及代谢产物中。因此,肝功能损伤患者应慎用本品。

应有较长剂量调整间期,以充分评估对药物的反应。

【贮 藏】

置于15-25℃干燥处保存。

【包 装】

铝箔气泡眼包装,30片/盒。

【有 效 期】

60个月

【批准文号】

H20130023

【生产企业】

(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG)丹麦诺和诺德公司


【注意】

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