注射用头孢曲松钠 Ceftriaxone

【生产企业】

上海罗氏制药有限公司

【适应证】

用于敏感致病菌引起的：

(1)脓毒血症，脑膜炎，播散性莱姆病(早、晚期)，腹部感染(腹膜炎、胆道及胃肠道感染)。

(2)骨、关节、软组织、皮肤及伤口感染。

(3)免疫机制低下患者之感染。

(4)肾脏及泌尿道感染。

(5)呼吸道感染，尤其是肺炎、耳鼻喉感染。

(6)生殖系统感染，包括淋病。

(7)术前预防感染。

【规格】

按 C18H18N8O7S3 计算

1.0 g

0.5 g

0.25 g

【用法用量】

标准剂量 成人及 12 岁以上儿童：罗氏芬® 的通常剂量是 1~2 克，每日一次（每 24 小时）。

危重病例或由中度敏感菌引起之感染，剂量可增至 4 克，每日一次。

新生儿、婴儿及 12 岁以下儿童建议按以下剂量每日使用一次。

新生儿（14 天以下）每日剂量为按体重 20~50 毫克/千克，不超过 50 毫克/千克，无需区分早产儿及足月婴儿。新生儿（出生体重小于 2kg 者）的用药安全尚未确定。有黄疸的新生儿或有黄疸严重倾向的新生儿应慎用或避免使用本品。

婴儿及儿童（15 天至 12 岁）每日剂量按体重 20~80 毫克/千克。

体重 50 千克或以上的儿童，应使用通常成人剂量。

静脉用量按体重 50 毫克/千克以上时，输注时间至少要 30 分钟以上。

老年病人 除非老年患者虚弱、营养不良或有重度肾功能损害时，老年人应用头孢曲松一般不需调整剂量。

疗程 疗程取决于病程。与一般抗菌素治疗方案一样，在发热消退或得到细菌被清除的证据以后，应继续使用罗氏芬至少 48 至 72 小时。

联合用药 在试验条件下，罗氏芬®与氨基糖甙类抗菌素对许多革兰氏阴性杆菌的协同作用已被证实。虽然不总能预测出这种联合用药的增强作用，但对于象绿脓杆菌等所致的严重的危及生命的感染，应当考虑联合用药。由于这两种药物具有物理不相容性，故在使用推荐剂量时应分开用药。

特殊用药指导

脑膜炎：婴儿及儿童细菌性脑膜炎，开始治疗剂量每千克体重 100 毫克（不超过 4 克），每日一次，一旦确认了致病菌及药敏试验结果，则可酌情减量，以下疗程已被证实是有效的：

脑膜炎奈瑟氏菌 4 天

流感嗜血杆菌 6 天

肺炎链球菌 7 天

莱姆病：儿童及成人按体重 50 毫克/千克，最大剂量 2 克，每日一次，共 14 天。

淋病：治疗淋病（产青霉素酶及不产青霉素酶菌株）罗氏芬®的推荐剂量为肌肉注射 250 毫克单剂。

术前预防性用药：预防污染或非污染手术之术后感染，根据感染的危险程度，推荐在术前30~90 分钟，注射罗氏芬 1~2 克单剂。对结直肠手术者以罗氏芬单独使用或与 5-硝基咪唑（如甲硝唑）联合用药（但分开使用）已被证实是有效的。肝、肾功能不全：肾功能不全病人，如其肝功能无受损则无须减少罗氏芬®用量，仅对末期前肾功能衰竭病人（肌酐清除率＜10 毫升/分钟），每日罗氏芬用量不能超过 2 克。由于头孢菌素类毒性低，所以有慢性肝病患者应用本品时不需调整剂量。肝功能受损病人，如肾功能完好亦无须减少剂量。病人有严重肝肾损害或者肝硬化者应调整剂量。血液透析清除本品的量不多，透析后无需增补剂量，但由于这类病人的药物清除率可能会降低，故应进行血药浓度监测，以决定是否需要调整剂量。

用药方法

新配制的溶液能在室温下保持其物理及化学稳定性达 6 小时或在 2-8℃环境下保持 24 小时，但按一般原则，配制后的溶液应立刻使用。依其浓度及保存时间的不同，溶液呈现为淡黄色到琥珀色。但这些有效成份的特性对药效及耐受性方面并无意义。

肌肉注射：罗氏芬 0.25 克或 0.5 克溶于 1%盐酸利多卡因 2 毫升中，1 克溶于 3.5 毫升中用于肌肉注射，以注射于相对大些的肌肉为好，不主张在一处的肌肉内注射 1 克以上剂量。利多卡因溶液绝对不能用于静脉注射。

静脉注射：罗氏芬 0.25 克或 0.5 克溶于 5 毫升灭菌注射用水中，1 克溶于 10 毫升中用于静脉注射，注射时间不能少于 2~4 分钟。

静脉滴注：静脉滴注时间至少要 30 分钟，罗氏芬2 克溶于 40 毫升以上其中一种无钙静脉注射液中如：氯化钠溶液，0.45%氯化钠＋2.5%葡萄糖注射液，5%葡萄糖，10%葡萄糖，5%葡萄糖中加 6%葡聚糖，6~10%羟乙基淀粉静脉注射液，灭菌注射用水等。由于可能会产生药物间的不相容性，故不能将罗氏芬混合或加入含有其他抗菌药物之溶液中。亦不能将其稀释于以上列出的溶液之外的其他液体中。

【不良反应】

临床试验 头孢曲松最常报告的不良反应为嗜酸粒细胞增多症、白细胞减少症、腹泻、皮疹及肝酶升高。用于确定头孢曲松的药品不良反应频率的数据源自临床试验。对频率分类采用以下惯例：非常常见（≥1/10）、常见（≥1、100-<1/10）、不常见（≥1/1000-<1/100）、罕见（≥1/10000-<1/1000）

系统器官分类	常见	不常见	罕见
感染和侵染类疾病		生殖器真菌感染	假膜性结肠炎
血液和淋巴系统疾病	嗜酸粒细胞增多症、白细胞减少症、血小板减少症	粒细胞减少症、贫血、凝血病
神经系统疾病		头痛头晕
呼吸、胸和纵膈疾病			支气管痉挛
胃肠道系统疾病	腹泻、稀便	恶心、呕吐
肝胆系统疾病	肝酶升高
皮肤和皮下组织类疾病	皮疹		荨麻疹
肾脏及泌尿系统疾病		瘙痒	血尿、糖尿
全身性疾病及给药部位各种反应		静脉炎、注射部位疼痛、发热	水肿、寒颤
检测		血肌酐升高

使用罗氏芬期间，发现一些可自行逆转的或停药后即消失的副作用。不良反应与治疗的剂量、疗程有关。

全身性副作用

消化道反应（3.45%）：稀便或腹泻、恶心、呕吐、腹痛、结肠炎、黄疸、胀气、味觉障碍、消化不良、口腔炎和舌炎等。

实验室检查异常约 19%，其中血液学检查异常（14%）：嗜酸细胞增多，白细胞减少，粒细胞减少，溶血性贫血，血小板增多或减少等。曾经报道过粒细胞缺乏（<500/mm3）的独立病例，其中多数都发生在治疗 10 天后，且总剂量为 20g 以上。肝肾功能异常者为 5%和 1.4%。

皮肤反应（约 1%）：皮疹，过敏性皮炎，瘙痒，荨麻疹，水肿等。曾经报道过严重皮肤反应（多形性红斑，Stevens Johnson 综合症或 Lyell 综合症/中毒性表皮坏死松懈症）的独立病例。

其他罕见副作用

头痛或头晕（0.27%），静脉炎（1.86%），症状性头孢曲松钙盐之胆囊沉积，肝脏转氨酶增高，少尿，血肌酐增加，生殖道霉菌病，发热，寒战以及过敏性或过敏样反应（支气管痉挛和血清病等过敏反应）（2.77%）。

与钙的相互作用

两项体外研究对头孢曲松与钙的相互作用进行了评价，其中一项研究使用成年人血浆，另一项研究使用新生儿脐带血浆。头孢曲松的浓度最高为 1 mM（超过头孢曲松 2g 体内输注 30分钟以上得到的血药浓度），钙浓度最高为 12 mM（48 mg/dL）。成人血浆中钙浓度为 6 mM（24 mg/dL）或更高时头孢曲松的回收率降低，新生儿血浆中钙浓度为 4 mM（16 mg/dL）或更高时头孢曲松的回收率降低。这表明可能有头孢曲松-钙沉淀物产生。

有报道在对少数死亡病例进行尸检时，在使用罗氏芬和含钙输液的新生儿的肺和肾脏中观察到一种晶体状物质。其中有些病例使用同一根输液管输注罗氏芬和含钙输液，在一些病例的输液管中看到了沉淀物。在不同时间经不同输液管输注罗氏芬和含钙输液的新生儿至少有一例死亡的报道；对这名新生儿进行尸检未发现晶体状物质。除了新生儿，在其他病人中未见类似报道（见【注意事项】）。

伪膜性肠炎及凝血障碍是极其罕见的副作用。

极为罕见的肾脏沉积病例，多见于 3 岁以上儿童，他们曾接受每日大剂量（如每天≥80mg/kg）治疗，或总剂量超过 10g，并有其他威胁因素（如限制液体、卧床等）。这一事件可以是有症状的或无症状的，会导致肾功能不全，但停药后可以逆转。

局部副作用

在极少的情况下，静脉用药后发生静脉炎，可通过减慢静脉注射速度（2-4 分钟）以减少此现象的发生。肌肉注射时，如不加用利多卡因会导致疼痛。

【禁忌】

对头孢菌素类抗生素过敏者禁用。对青霉素过敏者也可能对罗氏芬过敏。

头孢曲松不得用于高胆红素血的新生儿和早产儿的治疗。体外研究表明头孢曲松能取代胆红素与血清白蛋白结合，导致这些病人有可能发生胆红素脑病的风险。

如果新生儿（≤28 天）需要（或预期需要）使用含钙的静脉输液包括静脉输注营养液治疗，则禁止使用罗氏芬，因为有产生头孢曲松-钙沉淀物的风险。

【注意事项】

警惕

（1） 给药前需进行过敏试验。与其他头孢类抗生素一样，本品也有过敏反应致死的报道，即使病人不知道是过敏或之前有用药。

（2） 交叉过敏反应：对一种头孢菌素或头霉素（cephamycin）过敏者对其他头孢菌素或头霉素也可能过敏。对青霉素类、青霉素衍生物或青霉胺过敏者也可能对头孢菌素或头霉素过敏。对青霉素过敏病人应用头孢菌素发生过敏反应者达 5%~10%；如作免疫反应测定时，则对青霉素过敏病人对头孢菌素过敏者达 20%。

（3） 对青霉素过敏病人应用本品时应根据病人情况充分权衡利弊后决定。有青霉素过敏
性休克或即刻反应者，不宜再选用头孢菌素类。

（4） 在使用头孢类抗生素包括罗氏芬®的病人中观察到免疫介导的溶血性贫血。在成年人和儿童治疗中都有严重溶血性贫血包括死亡的病例报道。如果病人在进行头孢曲松治疗时出现贫血，诊断时应考虑是否为头孢曲松性贫血，并停用头孢曲松直到确定病因。

（5） 几乎所有抗生素包括罗氏芬在使用时都有艰难梭菌性腹泻（CDAD）的报道，根据病情严重程度可能为轻度腹泻至致命性结肠炎。抗生素治疗改变了结肠的正常菌群，而导致艰难梭菌的过度生长。艰难梭菌产生毒素 A 和 B，毒素 A 和 B 促进 CDAD 的发生。艰难梭菌毒素高产菌株使发病率和死亡率升高，因为这类感染是抗生素难以治愈的，可能需要进行结肠切除。使用抗生素后出现腹泻的所有病人都必须考虑 CDAD。有必要仔细记录病历，据报道 CDAD 在抗生素治疗后两个月中出现。如果疑似或确诊为 CDAD，可能需要停止正在使用的对艰难梭菌无作用的抗生素。根据临床情况进行适当的体液和电解质处理、蛋白质补充、针对艰难梭菌进行抗生素治疗和外科手术评价。

（6） 有胃肠道疾病史者，特别是溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关性结肠炎（头孢菌素类很少产生伪模性结肠炎）者应慎用。

（7） 由于头孢菌素类毒性低，所以有慢性肝病患者应用本品时不需调整剂量。病人有严重肝肾损害或者肝硬化者应调整剂量。

（8） 肾功能不全的患者肌酐清除大于 5ml/分钟，每日应用本品剂量少于 2 克时，不需作剂量调整。血液透析清除本品的量不多，透析后无需增补剂量。

（9） 与其他抗生素一样，也可能会遇到罗氏芬不敏感的严重感染。通常继发于使用超过所推荐的标准剂量之后，胆囊超声图会误诊为胆囊结石之阴影。这些会随着罗氏芬治疗的结束或中止用药而消失，阴影是由于头孢曲松钙盐沉积所致。极少的情况下以上检查所见会伴有症状，对这些伴有症状的病人，建议进行保守的非手术治疗。对伴有症状的病人，应由临床医师判定是否停用罗氏芬。

（10） 在已知的科学数据中，同时使用罗氏芬和含钙溶液或产品进行治疗的患者中，除新生儿外尚无血管内沉淀作用的报道。但是，在任何患者中，头孢曲松不得与含钙溶液混合或同时使用，即使通过不同的输液管（见【禁忌】中关于新生儿的信息）。罗氏芬对新生儿、婴儿及儿童的安全性和有效性已在用量及使用方法一节中阐明。研究表明，同其他头孢类抗生素一样，头孢曲松也会从血浆白蛋白中置换出胆红素。

罗氏芬不应用于可能发展为脑黄疸的新生儿（尤其是早产儿）。

（11） 在长期治疗中应定期进行全血球计数。

（12） 使用罗氏芬的病人中极少有胰腺炎病例（可能因胆管阻塞所致）的报道。多数患者有发生胆汁淤积或胆泥的危险因素，例如，之前的大手术，严重疾病和全胃肠外营养。不能排除罗氏芬引起胆汁沉积的触发作用或共同因素作用。

（13） 对诊断的干扰：应用本品的患者以硫酸铜法测尿糖时可获得假阳性反应，以葡萄糖酶法则不受影响；血尿素氮和血清肌酐可有暂时性升高；血清胆红质、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和门冬氨酸转移酶（AST）皆可升高。

用罗氏芬进行治疗时，可能对诊断性试验有影响，在使用罗氏芬的病人中，库姆斯氏试验极少会呈假阳性表现。如同其他抗菌素一样，罗氏芬也可能使血半乳糖试验出现假阳性结果；同样地，无酶法测定尿糖也可能出现假阳性结果。因此，在使用罗氏芬期间，应以酶法测定尿糖。

不相容性

勿用含钙的稀释液如林格氏液或哈特曼氏液复溶罗氏芬或对复溶液进一步稀释后进行静脉给药，因为这样可能产生沉淀物。罗氏芬在同一根输液管中与含钙溶液混和时也可能产生头孢曲松-钙沉淀物。罗氏芬不应与含钙的静脉输液包括通过 Y 形接口连续输注的含钙营养液同时给药。但是，除了新生儿，其他病人可进行罗氏芬和含钙输液的序贯给药，在两次输液之间必须用相容液体充分冲洗输液管。使用成年人血浆和新生儿脐带血浆进行的体外研究证明，新生儿产生头孢曲松-钙沉淀物的风险更高（见【用法用量】和【禁忌】）。

未见头孢曲松与口服含钙产品或肌注头孢曲松与含钙产品（静脉注射或口服）之间相互作用的报道。据文献报道，罗氏芬与氨苯喋啶、万古霉素、氟康唑以及氨基糖甙类抗生素具有不相容性。

稳定性

配制后的罗氏芬溶液，其理化稳定性可在室温下保持 6 小时，或在 2~8℃条件下保持 24 小时。

驾驶和使用机器的能力

无数据显示本品对人驾驶和使用机器的能力有任何影响。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇和哺乳期妇女应用头孢菌素类虽尚未见发生问题的报告，其应用仍须权衡利弊。

【儿童用药】

新生儿（出生体重小于 2kg 者）的用药安全尚未确定。新生儿、婴儿及儿童的给药方法已在【用法用量】项中阐明。头孢曲松不得用于治疗患有高胆红素血症的新生儿。不可用于可能发展为脑黄疸的新生儿（尤其是早产儿）。有黄疸的新生儿或有黄疸严重倾向的新生儿应慎用或避免使用本品。

【老年用药】

除非老年患者虚弱、营养不良或有重度肾功能损害时，老年人应用头孢曲松一般不需调整剂量。

【药物相互作用】

目前为止尚未发现以大剂量罗氏芬和利尿剂（如呋喃苯胺酸）同时使用所导致的肾功能不全。

尚未发现罗氏芬增加氨基糖甙类抗生素的肾脏毒性作用。

应用本品期间饮酒或服含酒精药物时在个别病人可出现双硫仑样反应，故应用本品期间和以后数天内，应避免饮酒和服含酒精的药物。

罗氏芬的清除不受丙磺舒的影响。体外试验发现氯霉素与头孢曲松合用会产生拮抗作用。

罗氏芬不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有钙的溶液中使用。据文献报道，罗氏芬与氨苯喋啶、万古霉素、氟康唑以及氨基糖甙类抗生素具有不相容性。

头孢菌素类静脉输液中加入红霉素、四环素、两性霉素 B、血管活性药（间羟胺、去甲肾上腺素等）、苯妥英钠、氯丙嗪、异丙嗪、维生素 B 族、维生素 C 等将出现混浊。由于本品的配伍禁忌药物甚多，所以应单独给药。

【药物毒理】

药理作用 头孢曲松是一种通过抑制细菌细胞壁合成而起作用的杀菌剂，对革兰阳性菌和革兰阴性菌中存在某些β-内酰胺酶情况下，仍具有活性。

头孢曲松的耐药机制主要为：β-内酰胺酶的水解、青霉素结合蛋白改变、膜通透性降低。

与其他抗菌药的相互作用：体外研究中，氯霉素和头孢曲松联用发生拮抗作用。体外及临床感染中，头孢曲松对以下绝大部分细菌有效。

1.革兰阴性菌   醋酸钙不动杆菌   产气肠杆菌   阴沟肠杆菌   大肠埃希菌   嗜血杆菌流感   副流感嗜血杆菌   克雷伯氏杆菌   肺炎克雷伯氏杆菌   卡他莫拉菌   摩式摩根菌   淋病奈瑟菌   脑膜炎奈瑟菌   变形杆菌   普通变形杆菌   铜绿假单胞菌   黏质沙雷菌

2.革兰阳性菌   金黄色葡萄球菌   表皮葡萄球菌   肺炎链球菌   化脓性链球菌   草绿色链球菌

3.厌氧菌   脆弱拟杆菌   梭菌属   消化链球菌

以下体外试验数据可用，但其临床意义未明。至少90%的下列微生物的体外最小抑菌浓度（MIC值）小于或等于头孢曲松的敏感折点。然而，尚未在充分且良好对照的临床试验中获得头孢曲松治疗这些微生物所致的临床感染的有效性数据。

1.革兰阴性菌   异性柠檬酸杆菌   弗劳地柠檬酸杆菌   普罗威登斯菌属   沙门菌属   志贺菌属

2.革兰阳性菌   无乳链球菌

3.厌氧菌   产黑色素卟啉单胞菌   二路普雷沃菌

【药代动力学】

头孢曲松的药代动力学呈非线性，且若基于总药物浓度，所有基本药代动力学参数，除清除半衰期外，均成剂量依赖，并低于剂量增加的比例。非线性是血 浆蛋白结合饱和所致，因此观察到血浆总头孢曲松呈非线性，而未观察到游离（未结合）头孢曲松呈非线性。

吸收   以 1 克单剂量头孢曲松肌肉注射后 2～3 小时达最高血药浓度，大约为 81 毫克/升。肌肉 注射后的血药浓度－时间曲线下面积与同剂量的静脉注射后相等， 提示肌肉注射头孢曲松的 生物利用度可达 100%。

在静脉推注 500mg 和 1g 头孢曲松后，头孢曲松平均血药峰值分别约为 120 和 200mg/l。在静脉滴注 500mg、1g 和 2g 头孢曲松后，头孢曲松血药水平分别 约为 80、150 和 250mg/l。在肌内注射后，头孢曲松平均血药峰值约为相等剂量 的静脉给药后的一半。

分布    头孢曲松的分布容积为 7～12 升。一次使用头孢曲松 1～2 克后显示出很 好的组织与体液 的穿透性。在肺脏、心脏、胆道、肝脏、扁桃体、中耳及鼻粘 膜、骨骼、脑脊液、胸膜液、 前列腺液及滑膜液等 60 多种组织和体液中药物 浓度保持高于感染致病菌的最低抑菌浓度达 24 小时以上。静脉使用头孢曲松后 能迅速弥散至间质液中，并保持对敏感细菌的杀菌浓度达 24 小时。

蛋白结合性    头孢曲松能可逆性地与白蛋白结合，在血药浓度低于 100mg/l 时，血浆蛋白 结合率为 95%。结合具有饱和性，结合比例随浓度升高而降低（血浆浓度为300mg/l 时可达 85%）。由于间质液中较少白蛋白，所以游离头孢曲松比例相应高于血浆。

特殊组织的穿透性    头孢曲松能透过脑脊膜。脑膜有炎症时穿透率最高。据报道，细菌性脑膜炎 患者的脑脊液中，头孢曲松平均峰浓度达血浆水平的 25%，而在脑脊膜无炎症的患者中，其浓度为血浆水平的 2%。静脉注射 4 - 6 小时后脑脊液浓度到达峰值。 成年脑膜炎患者每公斤体重使用头孢曲松 50 毫克，于 2～24 小时内脑脊液 中的浓度可高于最常见的脑膜炎致病菌最低抑菌浓度的数倍。

头孢曲松能透过新生儿、婴儿及儿童感染的脑膜。新生儿与婴儿每公斤体重 分别静脉注射本品 50～100 毫克，24 小时后脑脊液中头孢曲松的浓度大于 1.4 毫克/升，静脉注射 4 小时后脑脊液浓度达峰值，平均 18 毫克/升，细菌性脑膜炎 时脑脊液平均弥散度占血浓度的 17%，而无菌性脑膜炎时仅占 4%。 头孢曲松能透过胎盘，在乳汁中也有少量分泌。

代谢    头孢曲松在体内不被分解代谢，仅被肠道内菌群转变为无活性的代谢产物。

清除    血浆总清除率为 10～22 毫升/分钟。肾脏清除率为 5～12 毫升/分钟。 50～60%的头孢曲松以原形分泌于尿液中，而 40～50%以原形分泌于胆汁中。成人的清除半衰期约为 8 小时。

特殊人群的药代动力学

儿童    新生儿中的头孢曲松半衰期延长。从出生到 14 天日龄，肾小球滤过率下降 及蛋白结合率改变等因素可能进一步增加游离头孢曲松水平。儿童期的半衰期低 于新生儿或成人。在新生儿、剂量的 70%经尿液清除；8 天内的婴儿平均清除半 衰期通常为年轻人的 2～3 倍。

新生儿、婴儿和儿童的总头孢曲松血浆清除率和分布容积大于成人。

老年人    75 岁以上的老年人平均清除半衰期通常为年轻人的 2～3 倍。 肝功能或肾功能损伤患者肝功能或肾功能不全的患者，头孢曲松的药代动力学仅有很少的改变，其清 除半衰期仅有轻度增加（小于两倍），即使是在重度肾功能损伤患者中亦然。

肾功能损伤患者的半衰期小幅的延长可通过由蛋白结合率下降所致代偿性 非肾脏清除增加，及相应的总头孢曲松的非肾脏清除相应增加来解释。

肝功能损伤患者，由于肾脏清除率代偿性增加，头孢曲松的清除半衰期未延 长。另一个原因为血浆游离头孢曲松增加，从而引起所观察到的总药物清除率反 常增加，以及分布容积与总清除率的平行升高。

【批准文号】

1.0g，国药准字H10983036

0.5g，国药准字H10983037

0.25g，国药准字H10983038