注射用美罗培南

【说明书修订日期】

核准日期：2015年11月03日

修改日期：2016年08月04日

【生产企业】

企业名称：重庆圣华曦药业股份有限公司

【成份】

本品主要成份为美罗培南，辅料为无水碳酸钠。

化学名称:（-）-（4R，5S，6S）-3-[（3S，5S）-5-（二甲基胺酰基）-3-吡咯烷]硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物。

化学结构式:分子式:C17H25N3O5S•3H2O分子量:437.51

【适应症】

美罗培南适用于成人和儿童由单一或多种对美罗培南敏感的细菌引起的感染：肺炎（包括院内获得性肺炎）、尿路感染、妇科感染（如子宫内膜炎和盆腔炎）、皮肤软组织感染、脑膜炎、败血症。

经验性治疗，对成人粒细胞减少症伴发热患者，可单独应用本品或联合抗病毒药或抗真菌药适用。

美罗培南单用或与其它抗微生物制剂联合使用可用于治疗多重感染。

对于中性粒细胞减少或原发性、继发性免疫缺陷的婴儿患者，目前尚无本品的使用经验。

【规格】

按 C17H25N3O5S 计 0.5g

【用法用量】

用法：美罗培南静脉推注的时间应大于5分钟，静脉滴注时间大于15～30分钟。美罗培南推注时，应使用无菌注射用水配制（每5ml 含250mg 本品），浓度约50mg/ml。

美罗培南可使用下列输液溶解：0.9%氯化钠注射液、5%或者10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液

用量：成人：给药剂量和时间间隔应根据感染类型、严重程度及病人的具体情况而定。

推荐日剂量如下：

肺炎、尿路感染、妇科感染（如子宫内膜炎）、皮肤或软组织感染，每8小时给药一次，每次500mg，静脉滴注。

院内获得性肺炎、腹膜炎、中性粒细胞减少患者的合并感染、败血症的治疗，每8小时给药一次，每次1g，静脉滴注。

脑膜炎患者，推荐每8小时给药一次，每次2g，静待滴注或推注。

肾功能不全成人的剂量调整：

肌酐清除率＜51ml/min 病人按下面的规定减少剂量。

肌酐清除率(ml/min) 剂量(单位剂量500mg、1g、2g) 时间间隔

26～50 1个单位剂量 每12小时

10～25 1/2个单位剂量 每12小时

10 1/2个单位剂量 每24小时

注意：配制好静脉点滴注射液后应立即使用，建议在15～30分钟之内完成给药。使用前，先将溶液振荡摇匀。如有特殊情况需放置，用生理盐水溶解时，室温下应于6小时以内使用，5℃保存时应于24小时以内使用。(本药溶液不可冷冻。)

【不良反应】

 感染

日本上市前的临床研究2683例中有47例（1.8%）出现不良反应，以及399例（14.9%）发生了实验室检查的异常。主要为ALT（GPT）升高（7.9%：203例/2573例）、AST（GOT）
升高（6.9%：178例/2573例）、嗜酸粒细胞数量增多（3.5%：82例/2345例）。
在日本进行的上市后使用情况调查中，调查总例数5242例中有567例（10.8%）出现包括实验室检查异常在内的不良反应。主要不良反应为，ALT（GPT）升高（3.3%：174件）、AST（GOT）升高（3.0%：155件）等（截至再审查结束时）。

*在日本进行的增加儿童用法用量的临床试验中，52例中23例（44.2%）出现了包括实验室检查异常的不良反应。主要不良反应为，ALT（GPT）升高（26.9%：14例）、AST（GOT）升高（17.3%：9例）等。

儿童的特定使用成绩调查的1210例中有173例（14.3%）出现了包括实验室检查异常在内的不良反应。主要不良反应为，肝脏功能异常（6.0%：72件）、AST（GOT）升高（2.7%：33例）、ALT（GPT）升高（2.6%：31例）等。（截至再审查结束时）

 发热性中性粒细胞减少症
截至批准前的日本国内临床试验（成人以及儿童）107例中有50例（46.7%），出现了包括实验室检查异常在内的不良反应。主要不良反应有，肝功能疾病（9.3%：10例）、ALT（GPT）升高（8.4%：9例）、腹泻（6.5%：7例）、AST（GOT）升高（4.7%：5例）等。

（1）.严重不良反应

1)过敏性休克(＜0.1％)、速发过敏反应
注意密切观察，一旦出现呼吸困难、不舒服、口腔感觉异常、哮鸣、头晕、便意、耳鸣、发汗、全身潮红、血管性水肿、荨麻疹等症状时，应立即停药并进行适当处理。

2)急性肾衰等严重肾功能障碍(＜0.1％)
定期检查肾功能，密切观察，发现异常时、应停药并进行适当处理。

3）暴发性肝炎（频率不明※ 1) ） 、肝功能疾病（0.1～<5%）、 黄疸（<0.1%）

可能出现暴发性肝炎等重症肝炎、肝功能疾病、黄疸，因此应进行密切观察如定期检查等，发现异常则立即停药并进行适当处理。

4) 伴有血便的重症结肠炎例如假膜性结肠炎等(＜0.1％)

密切观察，出现腹痛，颊繁腹泻等症状时，应立即停药并进行适当处理。

5)间质性肺炎，PIE综合征(＜0.1％)

密切观察，出现发热、咳嗽，呼吸困难、胸部X光片异常、嗜酸性粒细胞增多等症状时，应停药并进行适当处理。

6)惊厥、意识水平下降等中枢神经系统症状(＜0.1％)

密切观察，如有上述症状出现时，应立即采取停药等适当措施。尤其肾脏疾病或中枢神经系统症状的患者容易发生，所以此类患者使用时要特别注意。

7) 中毒性表皮坏死 溶解（ （Toxic Epidermal Necrolysis:TEN ）（<0.1%）、眼粘膜皮肤综合征（Stevens-Johnson综合征）（频率不明※ 1)

密切观察，如有此种症状发生时，应停药并进行适当处理。

8)全血细胞减少、粒细胞缺乏症、溶血性贫血(频度不明※ 1)、白细胞减少，血小板减少(＜0.1％)
定期做血液检查，密切观察，如有异常现象发生时，应停药并进行适当处理。

9) 血栓性静脉炎（频率不明※ 1)

密切观察，如有异常现象发生时，应停药并进行适当处理。

（2）.其它不良反应

出现以下不良反应时，应根据需要采取降低剂量、停药等适当措施。

不良反应基于在日本进行的用于注册申请（包括追加适应症•用法用量申请）的临床试验以及上市后调查结果。

※1）为上市后的自发报告，故发生频度不详。

※2）出现这类异常症状时，应停药并进行适当处理。

【禁忌】

1．对本品成份及其它碳青霉烯类抗生素过敏者禁用。

2．使用丙戊酸的病人禁用。

【注意事项】

1．一般注意事项

（1）对碳青霉烯类、青霉素类或其他内酰胺类抗生素具有既往过敏史的患者则也可能对美罗培南出现过敏反应。本品与所有内酰胺类抗生素同样，极少报告出现过敏反应（但严重时可致死）。因此，在使用本药前，应详细询问病人过去对β-内酰胺类的抗菌索的过敏史。若对本药有过敏反应，应立即停药并作相应处理。

（2）严重肾功能障碍的患者，参考“用法用量”、“药代动力学”。

（3）严重肝功能障碍的患者，有可能加重肝功能障碍。

（4）老年患者，参考“老年用药”。

（5）进食不良的患者或非经口营养的患者、全身状况不良的患者，有可能引起维生素K缺乏症状。

（6）有癫痫史或中枢神经系统功能障碍的患者，发生惊厥、意识水平下降等中枢神经系统症状的可能性增加。

（7）给药后第3～5天应特别注意观察皮疹等不良反应。出现不良反应时，应采取改用其它药物等适当措施。连续给药时，也应随时观察不良反应。

（8）使用本药前未能确定细菌敏感性时，应在给药开始后第三天确定其对本药是否敏感，然后判断使用本药是否适当。当细菌对本药不敏感时，应立即改用其它药物。

（9）根据病人情况，在不得已的情况下未确定病原菌便开始使用本药时，若数日内病情未见好转，应采取改用其它药物等适当措施。连续给药时，也应随时观察症状好转情况，不得随意长期给药。

（10）根据病人情况需连续给药7天以上时，应明确长期给药的理由，并密切观察是否有皮疹及肝功能异常等不良反应，使用本药不得随意连续给药。

（11）因有时会出现AST（GOT）、ALT（GPT）升高，连续给药一周以上时，应进行肝功能检查。对有肝脏疾病的患者，应注意监测转氨酶和胆红素水平。

(12) 对发热性中性粒细胞减少症进行治疗时应注意以下几点。

1) 仅对伴有发热的中性粒细胞减少症患者使用本药。

2) 观察到嗜中性粒细胞计数、发热恢复后，应考虑停止给药。

3) 如能确认为肿瘤性发热•药物热等非感染性发热时，应迅速停止给药。

(13) 化脓性脑膜炎的患者，因疾病本身的过程以及药物容易透过血脑屏障，容易发生惊厥等中枢神经系统症状。

2．对实验室检查值的影响

（1）除用试纸检查外，对用班氏试剂、斐林溶液、屎糖试药丸做的尿糖检查，有时出现假阳性，应注意。

（2）直接库姆斯试验有时呈阳性，应注意。

（3）有时尿胆素原检查呈假阳性，应注意。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇不宜应用本品，除非可证实使用该药对胎儿的影响利大于弊。

哺乳期妇女不推荐使用本品，除非证实使用该药对乳儿的影响利大于弊。

【儿童用药】

儿童：年龄3个月～12岁的儿童，根据感染类型的严重程度、致病菌敏感性和病人的具体情况，每8小时按剂量10～20mg/kg 给药，体重超过50kg 的儿童，按成人剂量给药。脑膜炎儿童患者的治疗，剂量按每8小时40mg/kg 给药。目前尚无儿童肾功能不全的使用经验。

婴幼儿：年龄3个月以下婴幼儿，本品疗效和耐受性尚不清楚，因此，年龄在3个月以下的婴幼儿，不推荐使用美罗培南，肝、肾功能异常儿童未使用过美罗培南进行治疗。

【老年用药】

老年病人：对肾功能正常或肌酐清除率>50ml/min 的老年人不必调整用量。但老年患者生理功能下降，易出现不良反应，同时老年患者易出现因维生素 K 缺乏发生的出血倾向，因此应慎用。

【药物相互作用】

美罗培南和具有潜在肾毒性的药物联用时，应注意：丙磺舒和美罗培南合用可竞争性激活肾小管分泌，抑制肾脏排泄，导致美罗培南清除半衰期延长，血药浓度增加，因此不推荐美罗培南与丙磺舒联用。

本品与丙戊酸同时应用时，会使丙戊酸的血药浓度降低，而导致癫痫再发作。

美罗培南不能与戊酸甘油酯等同时应用。

美罗培南不应与其它药物混合使用。

【药物过量】

在治疗过程中若出现过量，特别对肾功能损害的病人，应及时处理此产生的症状，通常药物可通过肾脏迅速排泄；肾功能不全的患者可通过血液透析清除美罗培南及其代谢物。

【药理毒理】

药理作用：

美罗培南为人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，美罗培南容易穿透大多数革兰阳性和阴性细菌的细胞壁，而达到其作用靶点青霉素结合蛋白(PBPs)。除金属 β-内酰胺酶以外，其对大多数 β-内酰胺酶（包括由革兰阳性菌及革兰阴性菌所产生的青霉素酶和头孢菌素酶）的水解作用具有较强的稳定性。美罗培南不宜用于治疗对甲氧西林耐药的葡萄球菌感染，有时对其它碳青霉烯类的耐药菌株亦表现出交叉耐药性。体外试验显示，对一些绿脓杆菌的分离菌株，美罗培南与氨基糖甙类抗生素合用可产生协同作用。

体外试验和临床感染应用中均表明美罗培南对以下大多数微生物有活性：

1．革兰阳性需氧菌：肺炎链球菌（不包括青霉素耐药性菌株）、草绿色链球菌。

2．革兰阴性需氧菌：大肠杆菌、流感嗜血杆菌（β-内酰胺酶阳性菌株及 β-内酰胺酶阴性菌株）、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、脑膜炎奈瑟菌。

3．厌氧菌：脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、消化链球菌。

美罗培南对以下微生物表现出体外抗菌活性，但是其临床意义尚不清楚：

1．革兰阳性需氧菌：金色葡萄球菌（β-内酰胺酶阳性菌株及 β-内酰胺酶阴性菌株）、表皮葡萄球菌（β-内酰胺酶阳性菌株及 β-内酰胺酶阴性菌株）。（注：葡萄球菌中凡对甲氧西林/苯唑西林有耐药性者亦应考虑其对美罗培南有耐药性）2．革兰阴性需氧菌：不动杆菌、嗜水气单胞菌、空肠弯曲菌、异型枸橼酸杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、流感嗜血杆菌（对氨苄青霉素耐药菌株和 β-内酰胺酶阴性菌株）、卡他莫拉菌（β-内酰胺酶阳性菌株及 β-内酰胺酶阴性菌株）、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、沙门氏菌、粘质沙雷氏杆菌、志贺氏菌属等。

3．厌氧菌：吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、单形拟杆菌、解脲拟杆菌、普通拟杆菌、难辨梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽胞杆菌、迟缓真杆菌、梭形杆菌、不解糖卟啉单细胞菌、痤疮丙酸杆菌等。

毒理研究：

遗传毒性：细菌回复致突变试验，中国仓鼠卵巢细胞 HGPMT 试验、人淋巴细胞基因培养试验、小鼠微核试验结果均未发现有潜在的致突变作用。

生殖毒性：大鼠给予美罗培南，剂量达1000mg/kg 每天，猕猴剂量达360mg/kg 每天（以 AUC比较，分别相当于人每8小时1克剂量时暴露量的1.8及3.7倍），未见有生殖毒性，也未发现对生育力和与胎儿的损害，但大鼠剂量≥250mg/kg 每天（以 AUC 比较，分别相当于人每8小时1克剂量时暴露量的0.4倍）时，胎仔体重出现轻微异常改变。

【药代动力学】

据文献报道：健康志愿者5分钟内单次静脉推注美罗培南的血峰浓度为：500mg 剂量组52μg/ml，1g 剂量组112μg/ml。

静脉输注1g 美罗培南2分钟、3分钟、5分钟后，得到的血药峰浓度分别为110、91、94μg/ml。

静脉输注500mg 美罗培南6小时后，血浆中美罗培南的浓度≤1μg/ml，肾功能正常志愿者间隔3小时给予不同剂量的美罗培南未见蓄积作用。

肾功能正常的志愿者静脉注射美罗培南的半衰期 t1/2约为一小时。

静脉注射美罗培南12小时后，约70%美罗培南以原形从尿液排泄，12小时后尿中几乎不能检出。静脉注射500mg 美罗培南，尿中美罗培南的浓度10μg/ml，并保持5小时以上，健康志愿者每8小时静注500mg 美罗培南或6小时静注1g 美罗培南，未见美罗培南在血浆或尿液中蓄积。

美罗培南能很好地穿透进入包括细菌性脑膜炎患者脑脊液在内的大部分体液和组织中达到有效浓度。

美罗培南在儿童体内的药代动力学参数与成人相似，2岁以下儿童体内美罗培南的半衰期 t1/2约为1.5～2.3小时。药代动力学参数在剂量10～40mg/kg 范围内呈良好的线性关系。

肾功能不全患者，美罗培南的血浆清除率与肌酐清除率相关，对肾功能损害患者有必要进行剂量调整。

老年病人药代动力学研究表明：美罗培南血浆清除率随年龄增大、肌酐清除率的降低而降低。

肝病患者药代动力学研究表明：肝病对美罗培南的药代动力学参数没有影响。

【贮藏】

密闭，在凉暗干燥处保存。

【批准文号】

国药准字 H20153252