冻干重组人脑利钠肽

【说明书修订日期】

核准日期：2009年11月10日修订日期：2009年6月26日

【药品名称】

冻干重组人脑利钠肽

【商品名】

新活素

【成份】

每瓶冻干制剂中含有:主要活性成份:重组人脑利钠肽0.5mg。

结构式:分子式:C143H244N50O42S4

分子量:3464Da非活性成份:甘露醇8mg、磷酸氢二钠1.73mg、磷酸二氢钠0.93mg、氯化钠9mg。

【适应症】

本品适用于患有休息或轻微活动时呼吸困难的急性失代偿心力衰竭患者的静脉治疗。按 NYHA 分级大于Ⅱ级。

【规格】

0.5mg/支。

【用法用量】

使用方法采用按负荷剂量静脉推注本品，随后按维持剂量进行静脉滴注。

推荐的常用剂量 本品首先以1.5μg/kg 静脉冲击后，以0.0075μg/kg/min 的速度连续静脉滴注。

剂量范围负荷剂量:1.5-2μg/kg，维持剂量速率:0.0075-0.01μg/kg/min（建议开始静脉滴注的维持剂量速率为:0.0075μg/kg/min）。调整增加滴注给药速率需谨慎。

用药方式 本品国内临床试验采用连续静脉滴注24小时的给药方式。

剂量调整的最佳方法在给药期间应密切监视血压变化。如果在给药期间发生低血压，则应降低给药剂量或停止给药并开始其它恢复血压的措施（如输液、改变体位等）。由于重组人脑利钠肽引起的低血压作用的持续时间可能较长（平均2.2小时），所以在重新给药开始前，必须设置一个观察期。

静脉用药液的制备不得与其他厂家同类品混用。尽量使用同批号产品。

从装有250ml 稀释液的输液袋中分3次抽取稀释液（推荐稀释液:5%葡萄糖注射液、0.9%生理盐水、含5%葡萄糖和0.45%NaCl 注射液、含5%葡萄糖和0.2%NaCl 注射液），每次抽出1.5ml，分别加入到3个重组人脑利钠肽的制剂瓶中（若患者的体重比较轻，没有必要同时稀释三支药物时，可以采用:从装有100ml 稀释液的输液袋中抽取稀释液16.7ml 弃用，并再从该输液袋中抽出1.5ml，加入到其中的一支重组人脑利钠肽的制剂瓶中，若需要第二支药品时，再按照上述方法进行稀释）。

勿震摇药瓶，轻轻地摇动药瓶，使瓶中包括瓶塞在内的所有部分都能与稀释液接触，保证药物充分溶解，只可使用清澈无色的溶液。

从3个药瓶中分别抽出溶解后的重组人脑利钠肽药液，全部注入到容量为250ml 的静脉输液袋中，此时在输液袋中本品的药物浓度大约为6μg/mL。反复翻转输液袋，使药物充分混匀（对采用100ml 输液袋的体重较轻患者，从已经初步稀释的一个药瓶中抽出溶解后的重组人脑利钠肽药液，全部注入到上述已经弃用16.7ml 稀释液，规格为100ml 的静脉输液袋中，此时在输液袋中本品的药物浓度大约为6μg/mL。反复翻转输液袋，使药物充分混匀）。

在患者建立静脉通路进行静脉推注和滴注之前，准备一个25mL 的输液针筒。

按照上述方法准备好输液袋后，抽取给予静脉冲击量的重组人脑利钠肽药液（见下表），以大约60秒的时间将输液针筒中的药液通过静脉推注入血管，然后以0.0075mL/kg/hr 的速率静脉滴注本品，即滴注的剂量为0.0075μg/kg/min。

换算准确的给予静脉冲击的药液体积及0.0075μg/kg/min 的静脉滴注的速率，可参考以下的公式（或参照以下的给药剂量表格）:静脉冲击剂量（mL）=受试者体重（kg）÷4静脉滴注速率（mL/hr）=0.075×受试者体重（kg）药物配制后的稳定性由于药物中不含防腐剂，必须在24小时内使用溶解后的药液。无论任何情况下，在使用非胃肠道途径的药品之前，应该肉眼观察药液中是否存在微粒、变色等情况。溶解后的本品，无论在室温（20-25℃）或在冷藏（2-8℃）条件下的最长放置时间均不得超过24小时。

配伍禁忌重组人脑利钠肽在物理和化学性质上与肝素、胰岛素、布美他尼、依那普利拉、依他尼酸(ethacrynate sodium)、肼苯哒嗪和速尿这类注射剂相排斥，不能允许采用重组人脑利钠肽与这些药物在同一条静脉导管中同时输注。防腐剂偏亚硫酸氢钠与重组人脑利钠肽相排斥。因此，含有偏亚硫酸氢钠的注射药物不能与重组人脑利钠肽在相同的输液管中同时使用。在重组人脑利钠肽与这些与之相排斥的药物使用的间期，必须对导管进行冲洗。重组人脑利钠肽能与肝素结合，能够与被肝素包被过的导管的内层结合，从而有时就可能降低重组人脑利钠肽进入患者体内的量。因此，禁止采用肝素包被过的导管输注重组人脑利钠肽。但分别采用单独的导管同时输注肝素是允许的。

【不良反应】

重组人脑利钠肽给药最常见的的不良反应为低血压，其它不良反应多表现为头痛、恶心、室速、血肌酐升高等。表.1中详细列出了在已经完成的临床试验中，与重组人脑利钠肽治疗可能有关的不良反应。

表1.研究过程中发生被认为与用药相关的不良反应•包括所有治疗过程中报告的不良反应。

【禁忌】

禁用于对重组人脑利钠肽中的任何一种成分过敏的患者和有心源性休克或收缩压<90mmHg的患者。应避免在被怀疑有或已知有低心脏充盈压的患者中使用重组人脑利钠肽。

【注意事项】

一般注意事项：

应该适当预防本品在采用注射方式给药时可能有过敏等反应的发生。目前还没有在采用重组人脑利钠肽治疗时出现严重的过敏反应发生的报道。不建议那些不适合使用扩血管药物的患者如：那些有严重瓣膜狭窄、限制性或阻塞性心肌病、限制性心包炎、心包填塞或其它心输出依赖静脉回流或被怀疑存在心脏低充盈压的患者（见禁忌）。

肾功能：在一些敏感人群中，重组人脑利钠肽可能对肾脏功能有影响。在那些肾脏功能可能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的严重心衰患者，采用重组人脑利钠肽的治疗可能引起高氮血症。急性肾衰和需要进行肾透析时，请监测血液生化指标，特别是血清肌酐升高情况。

心血管：在国外进行的 VMAC 试验和在国内进行的临床试验，采用重组人脑利钠肽治疗均有低血压的发生。当出现低血压时，重组人脑利钠肽治疗组症状性低血压的持续时间（平均2.2小时）比硝酸甘油治疗组更长（平均0.7小时）。因此，在采用重组人脑利钠肽治疗时，应该密切监视血压。当低血压发生时，应该降低给药剂量或停止给药。基线期血压<100mmHg的患者出现低血压的发生率更高，因此，在这类患者中采用重组人脑利钠肽治疗应更加谨慎。

当重组人脑利钠肽与其它可能造成低血压的药物合用时，低血压的发生率可能增加。

过敏试验：目前在国内外的临床试验中均未发生过有关本品的过敏反应报道，并在上市后的实际应用中也没有对患者进行过敏试验。

实验室检查：在临床试验中，仅发现过1例患者有一过性血肌酐升高的现象。

对死亡率的影响:与最重要的对照药硝酸甘油比较，本品也表现出与国外品大致相同的趋势。

对于死亡率的影响尚待临床进一步研究。

药物滥用和依赖：目前国内外均未专门进行过这方面的研究。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

目前国内外均未进行过重组人脑利钠肽在动物发育和生殖毒性方面的研究，也并不知道采用重组人脑利钠肽对怀孕妇女进行治疗时是否产生胎儿毒性或影响生殖功能。因此，只有当医生判断采用重组人脑利钠肽的治疗所产生的益处大于对胎儿的风险时，才能使用。目前也未知这种药物是否从人类乳汁中分泌。因此，在采用重组人脑利钠肽对哺乳期妇女治疗时，应慎重使用。

【儿童用药】

目前国内外均未确定重组人脑利钠肽在儿童患者中使用时的安全性和有效性。

【老年用药】

未发现老年患者和年轻患者在使用重组人脑利钠肽时存在差异。

【药物相互作用】

尽管在国内外的临床试验中，存在许多药物与重组人脑利钠肽合用的情况，但目前还没有进行过专门的试验来证实注射用人脑利钠肽与其它药物的相互作用。除了观察到同时采用口服血管紧张素转换酶抑制剂与重组人脑利钠肽合用时症状性低血压的发生率升高外（见注意事项：心血管），还没有观察到其它的药物相互作用现象。本品未排斥利尿剂使用。重组人脑利钠肽曾经和其它药物包括：利尿药、地高辛、口服血管紧张素转换酶抑制剂、抗凝药、口服的硝酸盐类药物、他汀类药物、第三类抗心律失常药物、β-受体拮抗剂、多巴酚酊胺，钙通道拮抗剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂以及多巴胺合用，尽管没有进行过专门的对血流动力学参数影响的评价，但没有证据提示存在任何有临床意义的血流动力学参数的相互影响。

目前还没有评价过与静脉注射用扩血管药物如：硝酸甘油、硝普钠、米力农或静脉注射的血管紧张素转换酶抑制剂合用的情况。

【药物过量】

药物过量的可预期的反应为过度的血压降低，发生这种情况时，可采取停止给药、降低剂量和适当的监测手段。严重时，可采取扩容治疗。

【药理毒理】

药物类别人脑利钠肽是 B 型利钠肽，为人体分泌的一种内源性多肽，在病因诱导下发生心力衰竭后人体应激大量产生的一种补充代偿的机制。本品为一种通过重组 DNA 技术用大肠杆菌生产的无菌冻干制剂，与心室肌产生的内源性脑利钠肽有相同的氨基酸序列。

作用机制人脑利钠肽与特异性的利钠肽受体（该受体与鸟苷酸环化酶相藕联）相结合，引起了细胞内环单磷酸鸟苷（cGMP）的浓度升高和平滑肌细胞的舒张。作为第二信使，cGMP 能扩张动脉和静脉，迅速降低全身动脉压、右房压和肺毛细管楔压，从而降低心脏的前后负荷，并迅速减轻心衰患者的呼吸困难程度和全身症状。

脑利钠肽是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的天然拮抗剂，它可以拮抗心肌细胞、心纤维原细胞和血管平滑肌细胞内的内皮素、去甲肾上腺素和醛固酮。它可以提高肾小球滤过率，增强钠的排泄，减少肾素和醛固酮的分泌，亦抵制后叶加压素及交感神经的保钠保水、升高血压作用。脑利钠肽参与了血压、血容量以及水盐平衡的调节，增加血管通透性，降低体循环血管阻力及血浆容量，从而降低了心脏前、后负荷，并增加心输出量。本品没有正性肌力作用，不增加心肌的耗氧。

临床药理整个试验共在全国12家心血管临床研究基地进行，共计209例受试者随机入组并接受药物治疗（本品组105例，对照组104例），其中导管组103例（本品组51例，对照组52例），非导管组106例（本品组54例，对照组52例）。

疗效分析方面，血流动力学指标评估，用药前后肺毛细血管楔压（PCWP）比较，（ITT）人群分析，本品组和对照组在用药后均呈现下降趋势。本品组在用药24小时结束时肺毛细血管楔压（PCWP）平均下降9.13mmHg，对照组在用药24小时结束时肺毛细血管楔压（PCWP）平均下降4.56mmHg，两组间变化值比较，具有显著差异（P=0.0368）。符合方案人群（PP 人群）分析，两组间变化值比较，具有显著差异（P=0.0368）。

本品组肺动脉压(PAP)检测值的调整平均值在用药30分钟，1小时，2小时及24小时，与对照组相比均有显著差异（P<0.05），在用药24小时，试验组和对照组的 PAP 检测均值分别下降10.82mmHg 及4.09mmHg。两组间其它时间点的 PAP 检测值无统计学差异（P>0.05）。

CI 检测值的均值变化，重组人脑利钠肽组在用药1小时及用药24小时各上升0.05L/min/m2，对照组分别上升0.11L/min/m2与0.10L/min/m2，但试验组和对照组在用药1小时及用药24小时的 CI 检测均值变化值的统计学比较，均无显著差异。

RAP 检测值的均值变化，本品组在用药1小时和用药24小时，分别下降2.55mmHg 与4.83mmHg，对照组在用药1小时上升2.57mmHg，在用药24小时下降1.19mmHg。但本品组和对照组在用药1小时及用药24小时的 RAP 调整平均值的统计学比较，均无显著差异。

血流动力学结果显示，在24小时用药期间，对血流动力学功能的改善明显优于硝酸甘油的作用。

两组间用药24小时结束时呼吸困难及全身临床状况好转率的比较，ITT 人群和 PP 人群分析，本品组的呼吸困难及全身临床状况好转率明显高于对照组（P<0.05）。在用药30分钟，1小时，2小时，4小时，8小时，12小时时间点的两组间呼吸困难好转率比较，重组人脑利钠肽组亦明显高于对照组（P<0.05）非临床毒理研究猴急性毒性试验：该试验观察本品静脉滴注给药对猴的急性毒性，剂量为0.720mg/kg-3.645mg/kg，观察14天，未观察到其它急性毒性反应。

猴长期毒性试验：观察连续静滴本品30天对恒河猴的长期毒性。方法：24只健康恒河猴雌雄分别按体重随机分为4组：空白对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组，每组6只，雌雄各半。低、中、高三剂量组给药量分别为0.03、0.09和0.3mg/kg。每天上午喂食前将药物注入50ml 研制单位提供的溶媒中静滴，连续30天，空白对照组静滴等量研制单位提供的溶媒。

末次给药后1天处死一半动物做病理解剖，另一半停药后继续观察15天。观察症状和各项检测指标。

试验结果表明：本品对猴心血管、泌尿系统的影响主要表现为降血压、利尿。本品对猴药理毒性作用的靶器官为：肝脏及肾脏，其作用均是可逆的。临床使用时应密切注意本品对血压、肝、肾功能的影响。

致癌性和遗传毒性试验：目前国内外均未对重组人脑利钠肽的致癌性和遗传毒性进行过专门的研究。

【药代动力学】

本品人体药代动力学尚未系统的国内研究资料。

清除：人体内的人脑利钠肽以下三种独立的机制从循环系统中清除（按重要性大小进行排序）：1）通过与细胞表面的清除性受体结合随后进入细胞内并被溶酶体中的蛋白酶水解；2）多肽被内肽酶如在血管内皮上的中性内肽酶所水解切割；3）通过肾脏过滤清除（＜2%）。

特殊人群：尽管重组人脑利钠肽部分通过肾脏清除，但临床试验的数据表明伴有肾功能不全的患者并不需要进行剂量调整。在伴有慢性肾功能不全的患者（血清肌酐范围：2mg/dL 至4.3mg/dL）和有正常肾功能的患者之间，重组人脑利钠肽对肺毛细管楔压（PCWP）、心指数（CI）和血管收缩压（SBP）的影响并不存在显著的差异。该药物的清除并不明显受年龄、性别、内源性脑利钠肽的基础浓度、充血性心力衰竭的严重程度（以 PCWP 的基础值、CI 的基础值以及 NYHA 的分级标准分级）等因素的影响。

【贮藏】

室温下（不超过30℃）避光贮藏，2-8℃条件下保存最佳。

【批准文号】

国药准字 S20050033

【生产企业】

企业名称：成都诺迪康生物制药有限公司