依折麦布片

【药品名称】

通用名称:依折麦布片

【成份】

本品主要成份为:依折麦布。辅料为:乳糖、微晶纤维素、

交联羧甲纤维素钠、聚维酮K30十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁。

化学名称:1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮。

分子式:C24H21F2NO3，分子量:409.4

【性状】

本品为白色或类白色片。

【适应症】

原发性高胆固醇血症

本品作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)联合应用于治疗原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)。

纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)

本品与他汀类联合应用，可作为其他降脂治疗的辅助疗法(如 LDL-C血浆分离置换法)，或在其他降脂治疗无效时用于降低 HoFH患者的TC和LDL-C水平。

纯合子谷甾醇血症(或植物甾醇血症)

本品作为饮食控制以外的辅助治疗，用于降低纯合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

【规格】

10mg

【用法用量】

患者在接受本品治疗的过程中，应坚持适当的低脂饮食。

本品推荐剂量为每天一次，每次10mg，可单独服用、或与他汀类联合应用、或与非诺贝特联合应用。本品可在一天之内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。

药物在老年患者中的应用老年患者不需要调整剂量。

药物在儿童患者中的应用

年龄大于等于10岁的儿童及青少年:不需要调整剂量。小于10岁儿童:不推荐应用本品。药物用于肝功能受损患者

轻度肝功能受损患者不需要调整剂量(Child-Pugh评分在5或6)。中度(Child-Pugh评分7-9)或重度(Child-Pugh评分>9)肝功能异常患者不推荐采用依折麦布治疗。(参见【注意事项】和【药代动力学】。)

药物用于肾功能受损患者

肾功能受损患者不需要调整剂量。与胆酸螯合剂合用

应在服用胆酸螯合剂之前2小时以上或在服用之后4小时以上服用本品。

【不良反应】

在为期112周的临床研究中，患者每天单独(n=2396)或与他汀类(n=11,308)或与非诺贝特(n=185)联合应用本品10mg的结果表明:患者普遍对本品耐受性良好，不良反应轻微且呈一过性，副作用的总体发生率与安慰剂相似，由不良反应导致的停药率与安慰剂组相当。

以下常见的(≥1/100<1/10)或不常见的(>1/1000,<1/100)药物相关不良反应报道见于单独应用本品的患者(n=2396)，发生率高于安慰剂组(n=1159)、以及见于与他汀类联合应用的患者(n=11308)，发生率高于单独应用他汀的患者(n=9361)。

单独应用本品:

实验室检查:

不常见的:谷丙转氨酶(ALT)和/或谷草转氨酶(AST)升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高、y-谷氨酰基转移酶升高，肝功能检测异常。

呼吸、胸部及纵隔系统异常:

不常见的:咳嗽

消化系统异常:

常见的:腹痛、腹泻、肠胃气胀

不常见的:消化不良、胃食管返流、恶心

肌肉骨骼和结缔组织异常

不常见的:关节疼痛、肌肉痉挛、颈部疼痛

代谢和营养异常:

不常见的:食欲不振

血管系统异常:

不常见的:潮热、血压升高

全身性异常和用药部位异常:

常见的:疲倦

不常见的:胸部疼痛、全身疼痛

与他汀类联合应用:

实验室检查:

常见的:ALT升高、AST升高

神经系统异常:

常见的:头痛

不常见的:感觉异常

消化系统异常:

不常见的:口干、胃炎

皮肤和皮下组织异常

不常见的:瘙痒、皮疹、风疹

肌肉骨骼和结缔组织异常:

常见的:肌痛

不常见的:背痛、肌性肌无力、肢体疼痛

全身性异常和用药部位异常:

常见的:乏力、周围性水肿

消化系统异常:

常见的:腹部疼痛

本品与非诺贝特联合用药:

在混合性高脂血症患者中进行的多中心、双盲、安慰剂对照的临床研究中，625名患者治疗12周，其中576名患者延续治疗48周。依折麦布联合非诺贝特的耐受性良好。该研究未设计治疗组间的罕见事件比较。在非诺贝特单独使用及本品与非诺贝特联合用药时，血清转氨酶临床显著升高持续>3倍正常值上限(ULN)]的发生率(95%可信区间)分别为4.5%(198.8)和2.7%(1.25.4)(根据治疗情况调整)。胆囊切除发生率分别为0.6%(0.0,3.1)和1.7%

(0.6,4.0)(参见【注意事项】)。该研究中依折麦布或非诺贝特单药或两者联用的患者数量不足以评价胆囊疾病的风险。该研究中各组均未出现CPK升高>10倍ULN的情况。

本品与辛伐他汀合用:

冠心病患者

在依折麦布/辛伐他汀国际疗效试验(IMPROVE-IT)研究中，总计18144例冠心病患者接受治疗，服用依折麦布/辛伐他汀10/40mg(n=9067,其中6%剂量上调至依折麦布/辛伐他汀

10/80mg)或服用辛伐他汀40mg(n=9077,其中27%剂量上调至辛伐他汀80mg)，中位随访期6.0年期间安全性特征相似。由于不良反应停药的比例在依折麦布/辛伐他汀治疗组为10.6%，在辛伐他汀治疗组为10.1%。肌病发生率在依折麦布/辛伐他汀治疗组为0.2%，在辛伐他汀组为0.1%。肌病定义为不明原因的肌肉无力或疼痛伴血清CK>10倍ULN或连续两次检测CK>5且<10倍ULN。横纹肌溶解症在依折麦布/辛伐他汀治疗组的发生率为0.1%，辛伐他汀组为

0.2%。横纹肌溶解定义为不明原因的肌肉无力或疼痛伴血清CK>10倍ULN且伴有肾损伤表现，或连续两次CK≥5且<10倍ULN伴肾损伤表现，或CK>10000IU/L无肾损伤表现。转氨酶连续升高(≥3倍ULN)在依折麦布/辛伐他汀治疗组的发生率为2.5%，在辛伐他汀治疗组为2.3%。(参见【注意事项】。)胆囊相关的不良反应在依折麦布/辛伐他汀治疗组和辛伐他汀治疗组分别为3.1%和3.5%。住院胆囊切除的发生率在两组中均为1.5%。研究期间依折麦布/辛伐他汀治疗组与辛伐他汀治疗组患者诊断癌症(任何新的恶性肿瘤)的比例分别是9.4%和9.5%。

慢性肾病患者

在心脏和肾脏保护研究(SHARP)中，9000多名慢性肾病患者接受每日依折麦布10mg与辛伐他汀20mg联合治疗(n=4650)或安慰剂(n=4620)治疗，中位随访期4.9年。依折麦布联合辛伐他汀组和安慰剂组不良事件导致的停药率相似，分别为10.4%与9.8%;肌病/横纹肌溶解症的发生率分别为0.2%和0.1%，依折麦布辛伐他汀联合治疗组和安慰剂治疗组患者持续性转氨酶升高(>3倍ULN)的比例分别为0.7%和0.6%。(参见【注意事项】。)在这项临床试验中，预先定义的不良事件，包括癌症(本品与辛伐他汀联合治疗组和安慰剂治疗组分别为9.4%和9.5%)、肝炎、胆结石胆囊切除或胆结石并发症，或胰腺炎的发生率未见统计学显著增加的情况。

儿科患者(6至17岁)

在一项纳入杂台子家族性或非家族性局胆色醇血症安放性成非安族性高明周醇血症儿科串者一元白(6至10岁)(n=138)的研究中，接受本品治疗的儿科患者的安全性和耐受性与成年患者类似(参见【儿童用药】和【临床试验】，儿科患者(6至17岁)中的临床研究)。在一项纳入杂合子家族性高胆固醇血症青少年患者(10到17岁，n=248)的研究中，对本品与辛伐他汀联合用药的安全性和有效性进行了评估。接受本品与辛伐他汀联合治疗的青少年患者的不良反应特征与成年患者类似。

实验室指标:

在本品单独应用的对照临床研究中，服用本品后转氨酶升高(ALT和/或AST≥3倍ULN)的发生率(0.5%)与安慰剂(0.3%)类似。在本品与他汀类药物联合应用研究中，转氨酶升高在联合应用本品与他汀类药物的患者中发生率为1.3%，在单独应用他汀类药物的患者中发生率为0.4%。这种转氨酶升高无临床表现，且与胆汁淤积无关，在中断或继续治疗后降至正常值。

CPK升高(>10倍ULN)在单独应用本品或与他汀类药物联合应用患者中的发生率分别与服用安慰剂或单独应用他汀类药物相似。

上市后报告的不良反应(忽略因果关系评价):

血液和淋巴系统的异常:血小板减少症

神经系统异常:头晕;感觉异常。

消化系统异常:胰腺炎;便秘。

皮肤和皮下系统异常:多形性红斑。

肌肉骨骼和结缔组织异常:肌痛;肌病/横纹肌溶解症(参见【注意事项】)。

全身性异常和用药部位异常:无力。

免疫系统异常:超敏反应，包括过敏反应、血管神经性水肿、皮疹和尊麻疹。

肝脏系统异常:肝炎;胆结石;胆囊炎。

【禁忌】

对本品任何成份过敏者。

本品与HMG-CoA还原酶抑制剂联合应用，禁用于活动性肝病，或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者。

所有HMG-CoA还原酶抑制剂被限制用于怀孕及哺乳期妇女。当本品与此类药物联合用于有潜在分娩可能性的妇女时，应参考 HMG-CoA还原酶抑制剂产品说明书(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

【注意事项】

当本品与他汀类或非诺贝特联合应用时，请参考该他汀类药物或非诺贝特的使用说明书。

肝酶

在本品与他汀类联合应用的对照研究中，曾发现血清转氨酶持续性升高(≥3倍ULN)。因此，当本品与他汀类联合应用时，治疗前应进行肝功能测定，同时参照他汀类的产品说明书。

IMPROVE-IT研究纳入18144例冠心病患者，随机接受依折麦布/辛伐他汀10/40mg/日(n=9067)或辛伐他汀40mg/日治疗(n=9077)。中位随访期为60年，转氨酶持续升高(≥3倍ULN)在依折麦布/辛伐他汀治疗组中的发生率为25%，在辛伐他汀治疗组为2.3%。(参见【不良反应】。)

骨骼肌

在临床研究中，与对照组相比(安慰剂或单独使用他汀类药物)，应用本品未增加肌病或横纹肌溶解症的发生率。肌病与横纹肌溶解症是他汀类药物和其它降脂药物已知的不良反应。在临床研究中，CPK>10倍ULN在应用本品的治疗组中发生率为0.2%，安慰剂组发生率为01%，本品与他汀类药物联用发生率为0.1%，单独使用他汀类药物发生率为0.4%。本品上市后，已报告了肌病与横纹肌溶解症的病例(肌病与横纹肌溶解症是否与药物相关尚不明确)。大多数出现横纹肌溶解症的患者服用本品前正在服用他汀类药物。但单独应用本品或本品与已知增加横纹肌溶解症风险的药物合用时，极罕见报告横纹肌溶解症的病例。所有患者在开始本品治疗时，应被告知肌病发生的风险，并被告知要迅速报告任何不明原因的肌痛、触痛或无力。如患者被诊断为或疑似肌病时，应立即停用本品及正在合用的任何一种他汀类药物。出现以上症状以及CPK水平>10倍ULN时表明发生肌病。

IMPROVE-IT研究纳入18144例冠心病患者，随机接受每日依折麦布/辛伐他汀10/40mg(n=9067)或辛伐他汀40mg(n=9077)治疗中位随访6.0年期间，肌病发生率在依折麦布/辛伐他汀治疗组中为0.2%，辛伐他汀治疗组为0.1%。肌病被定义为不明原因的肌肉无力或疼痛伴血清CK≥10倍ULN或连续两次检测CK>5并且<10倍ULN。横纹肌溶解症在依折麦布/辛伐他汀治疗组中的发生率为0.1%，辛伐他汀组为0.2%。横纹肌溶解定义为不明原因的肌肉无力或疼痛伴血清CK>10倍ULN伴肾损伤表现，或连续两次 CK≥5且<10倍ULN伴肾损伤表现，或CK>100001U/L无肾损伤表现。(参见【不良反应】。)

肝功能不全

鉴于依折麦布长期应用对中度或重度肝功能不全患者的影响尚未明确，故不推荐此类患者应用本品(参见【药代动力学】)。

贝特类

目前本品与除非诺贝特外其他贝特类联合应用的安全性及有效性尚未确立，故不推荐此两种药物联合应用(非诺贝特除外)。

非诺贝特

如怀疑服用依折麦布和非诺贝特的患者有胆结石，提示应进行胆囊方面的检查，并应考虑应用其他药物进行降脂治疗(参见【不良反应】和非诺贝特的说明书)。

环孢霉素

使用环孢霉素期间应谨慎使用本品。对接受本品与环孢霉素联合治疗的病人，应监测环孢霉素浓度。

抗凝剂

如本品与华法令，其它香豆素类抗凝剂或氟茚二酮合用时，应适当监测国际标准化比值(INR)。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

尚无关于孕期用药临床资料。动物实验表明，本品对妊娠、胚胎及胎儿发育、分娩及出生后新生几发育均无直接或间接的不良影响。但孕妇仍应谨慎应用本品。

在对孕期鼠类的研究中，本品与洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀联合应用未发生胚胎或胎儿致畸作用。在对孕期家兔的研究中，可见少量的骨骼畸形发生。

对大鼠的研究发现，依折麦布可由大鼠母乳排泌。目前尚不确定依折麦布是否可经人类母乳排泌，因此，除非能够证明其潜在益处大于对婴儿的潜在的危险性，本品不宜用于哺乳期妇女。

【儿童用药】

在≥6岁的儿童患者中本品的药代动力学与成年患者相近。尚无小于6岁的儿童人群的药代动力学资料。在一项为期12周的临床对照试验中，对本品在6至10岁的患有杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症的患者中的安全性和有效性进行了评价。接受本品治疗的儿童的不良反应特征与用本品治疗的成年患者类似。这项研究中，对男孩或女孩成长或性成熟总体未检测到影响。但尚未对依折麦布治疗期超过12周后对生长和性成熟的影响进行研究。(参见【用法用量】;【不良反应】;和【临床试验】，儿科患者(6至17岁)中的临床研究。)

在一项对青春期男孩和女孩(月经初潮后至少一年)进行的临床对照试验中，评估了10至17岁患有杂合子家族性高胆固醇血症患者联合使用本品与辛伐他汀的安全性和有效性。用本品和高达40mg/天辛伐他汀治疗的青少年患者的不良反应特征与用本品和辛伐他汀治疗的成年患者类似。在这项对照研究中，未检测到对青春期男孩或女孩生长或性成熟的影响，对女孩月经周期的长短也没有任何影响。(参见【用法用量】;【不良反应】;和【临床试验】，在儿科患者(6至17岁)中的临床研究。)

【老年用药】

总依折麦布(依折麦布+依折麦布葡萄糖苷酸)在老年患者(大于65岁)中的血浆浓度是年轻患者(18-45岁)的两倍。用药后LDL C的降低程度和安全性在老年患者与年轻患者中无显著差别。因此，老年患者无需调整用药剂量。

【药物相互作用】

临床前研究表明本品无诱导细胞色素P450药物代谢酶的作用。未发现本品与已知的可被细胞色素P450、1A2、2D6、2C8、2C9、3A4或转N-乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学相互作用。

本品与氨苯砜、右美沙芬、地高辛、口服避孕药(乙炔雌二醇和左炔诺孕酮)、格列吡嗪、甲苯磺丁脲或咪达唑仑等药物联合应用时未发现本品影响上述药物的药代动力学。西咪替丁与本品联合应用时，西咪替丁不影响本品的生物利用度。

抗酸药:

同时服用抗酸药可降低本品的吸收速度但并不影响其生物利用度。此吸收速率的降低无临床意义。

消胆胺:同时服用消胆胺可降低总依折麦布平均AUC约55%在消胆胺基础上加用本品来增强降低LDL-C的作用时，其增强效果可能会因为上述相互作用而降低。

环孢霉素:

在一项研究中，8名肾移植患者的肌酐清除率>50ml/min并在稳定服用环孢霉素，单次服用10mg依折麦布后，总依折麦布的平均AUC值与另一研究中(n=17)健康人群相比增加了3.4倍(范围2.3~7.9倍)。在另一研究中，一名肾移植严重肾功能不全患者(肌酐清除13.2ml/min/1.73m)接受包括环孢霉素的多种药物治疗,其总依折麦布暴露量与对照组相比增加了12倍。在对12个健康受试者进行的二阶段交叉研究中，每人每日服用20mg本品8天，单剂量应用100mg环孢霉素7天后，与单独应用环孢霉素相比，环孢霉素平均AUC值增加15%(范围是-10%~+51%)。

贝特类:

本品与除非诺贝特外其他贝特类药物联合用药的研究未进行。

贝特类可增加胆汁中胆固醇的浓度，造成胆石症发生。在狗的临床前研究中，发现本品可增加胆汁中胆固醇的含量。在进行相关研究前暂不推荐本品与除非诺贝特外的贝特类药物联用。

非诺贝特:

在药代动力学研究中，本品与非诺贝特联合用药时非诺贝特增加总依折麦布浓度约1.5倍。如患者接受本品与非诺贝特联合治疗时怀疑胆结石，则需进行胆囊检查,并考虑选择其他药物进行降脂治疗。吉非罗齐:在药代动力学研究中，本品与吉非罗齐联合用药时吉非罗齐增加总的依折麦布浓度约1.7倍。目前尚无临床数据。

他汀类:

本品与阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、颍伐他汀、瑞舒伐他汀联用未见有临床意义的药代动力学的相互作用。

抗凝剂:

在12个健康男性中的研究表明，本品(10mg/天)与华法令或氟茚二酮联合给药未显著影响华法令的生物利用度及凝血时间。本品上市后，在本品与华法令联合使用的病人中，有国际标准化比值增加的报告。这些病人中大多数也正在接受其他药物治疗。

【药物过量】

临床研究中，15名健康受试者连续14天每天服用本品50mg18名原发性高胆固醇血症患者连续56天每天服用本品40mg;27名纯合子谷甾醇血症患者连续26周每天服用本品40mg，普遍耐受良好。

有少数服用本品过量的报道，绝大多数未出现不良反应，所报道的不良反应均不严重。药物过量事件中，应进行对症及支持治疗。

【药理毒理】

药理作用

依折麦布通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇水平。目前已表明依折麦布的分子靶点为甾醇载体Niemann-Pick C1-likel(NPC1L1),这种载体与胆固醇和植物甾醇的肠内吸收有关。依折麦布附着在小肠绒毛上皮的刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。

毒理研究

遗传毒性:

体外以沙门氏菌及大肠杆菌进行的Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验(有或无代谢活化作用)，以及小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性:

大鼠经口给予依折麦布，雄性或雌性大鼠剂量达1000mg/kg/天(基于总依折麦布AUC。24hr约为人每天10mg剂量暴露的7倍)时，未见对生育力的明显影响。

致癌性:

大鼠掺食法经口给予依折麦布，雄性大鼠剂量达1500mg/kg/天，雌性大鼠剂量达500mg/kg/天(基于总依折麦布AUC。2约为人每天10mg剂量暴露的20倍)，给药104周;小鼠掺食法经口给予依折麦布剂量达500mg/kg/天(基于总依折麦布AUC。2hr,约为人每天10mg剂量暴露的150倍)，给药104周，未见肿瘤发生率明显增加。

【贮藏】

遮光，密封保存(30℃以下)。

【包装】

铝塑包装，20片/板x1板/盒;5片/板x1板/盒;5片/板

x2板/盒;5片/板x3板/盒;7片/板x1板/盒;15片/板x1板/盒;15片/板x2板/盒。

【有效期】

18个月。

【执行标准】

国家药品监督管理局标准YBH03302020

【批准文号】

国药准字H20203468

【生产企业】

湖南方盛制药股份有限公司